Analyse zu GLP-1-Agonisten und Brustkrebs-Risiko; Studie zur Impfung gegen Hirntumor; Hinweis auf ALL durch Lenalidomid  

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

30. März 2021

Im Onko-Blog dieser Woche geht es um die Frage, ob die zur Diabetes-Behandlung eingesetzten GLP1-Rezeptor-Agonisten mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert sind. Bei Patienten mit Gliom wurde erstmals ein gegen mutierte IDH1 gerichteter Impfstoff geprüft. Eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie war bei CLL-Patienten mit einem gehäuften Auftreten von ALL verbunden. Patienten mit multiplem Myelom kann möglicherweise künftig ein neuer Bluttest eine Knochenmarkpunktion ersparen. Und: Nicht für alle Tumoren scheint eine hohe Mutationslast ein geeigneter Biomarker für eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren zu sein.

  • Brustkrebs: Kein erhöhtes Risiko durch GLP1-Rezeptoragonisten

  • Gliom: Erstmals Impfung gegen mutiertes Protein klinisch geprüft

  • CLL: Ist Lenalidomid-Erhaltungstherapie mit B-Zell-ALL assoziiert?

  • Multiples Myelom: Bluttest für Erkrankungsprogression

  • Checkpoint-Inhibitoren: Hohe Mutationslast nicht bei allen Tumoren als Biomarker geeignet

  • Mundhöhlenkarzinom: S3-Leitlinie aktualisiert

Brustkrebs: Kein erhöhtes Risiko durch GLP1-Rezeptoragonisten

Die häufig in der Behandlung des Diabetes eingesetzten GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) sind nach einer aktuellen Analyse nicht mit einem erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert. Die Daten wurden von einer brasilianischen Arbeitsgruppe auf dem ENDO 2021, dem Jahreskongress der US-amerikanische endokrinologischen Fachgesellschaft, vorgestellt.

Hintergrund war eine in klinischen Studien mit Liraglutid beobachtete Häufung von Brustkrebs gewesen. Die Autoren haben daher die Daten von 52 randomisierten kontrollierten Studien analysiert, in denen Albiglutid, Dulaglutid, Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid oder Semaglutid zur Behandlung von Übergewicht und/oder Diabetes eingesetzt worden waren.

Die Studien hatten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 24 Wochen und berichteten über mindestens 1 Ereignis von Brustkrebs oder gutartiger Neubildung an der Brust.

Die Analyse der 90.360 Teilnehmer ergab, dass die Behandlung mit einem GLP1-RA im Vergleich zu Placebo oder anderer Therapie nicht mit einer erhöhten Rate an Brustkrebs oder anderen Neoplasien assoziiert war. Von 48.267 mit GLP-1-RA behandelten Patienten entwickelten 130 ein Mammakarzinom im Vergleich zu 107 von 40.755 Kontrollpersonen.

Gliom: Erstmals Impfung gegen mutiertes Protein klinisch geprüft

Wissenschaftler aus Heidelberg und Mannheim haben erstmals einen mutationsspezifischen Impfstoff gegen bösartige Hirntumoren in einer klinischen Studie geprüft. Die Impfung erwies sich bei 33 Patienten mit einem neu diagnostizierten IDH1-mutierten Gliom als sicher und löste im Tumorgewebe die erwünschten Immunreaktionen aus, wie die Forscher in Nature berichteten.

Über 70% der diffusen Gliome haben eine Mutation im Gen für die Isocitrat-De-Hydrogenase 1 (IDH1). Dadurch entsteht eine neuartige Proteinstruktur – ein so genanntes Neo-Epitop, das vom Immunsystem des Patienten als fremd erkannt werden kann.

„Unsere Idee war, die Immunabwehr der Patienten zu unterstützen und mit einer Impfung gezielt auf das tumorspezifische Neo-Epitop aufmerksam zu machen“, erläutert Studienleiter Prof. Dr. Michael Platten, Direktor der Klinik für Neurologie der Universitätsmedizin Mannheim und Abteilungsleiter im Deutschen Krebsforschungszentrum, in einer Pressemitteilung.

Die IDH1-Mutation tritt hochspezifisch in Gliomen auf und kommt in gesunden Geweben nicht vor. Außerdem ist das mutierte IDH1 ursächlich für die Entstehung der Gliome: „Das heißt, mit einer Impfung gegen das mutierte Protein packen wir das Problem an der Wurzel“, so Platten.

In die Phase-1-Studie wurden in mehreren Zentren in Deutschland 33 neu an einem IDH1-mutierten Gliom (WHO Grad-3- und -4-Astrozytom) erkrankte Patienten eingeschlossen. Sie erhielten die Impfung zusätzlich zur Standardtherapie.

 
Mit einer Impfung gegen das mutierte Protein packen wir das Problem an der Wurzel. Prof. Dr. Michael Platten
 

In keinem Fall kam es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Bei 93% der Patienten reagierte das Immunsystem spezifisch auf die Impfung. 84% der vollständig Geimpften lebten noch 3 Jahre nach der Behandlung, bei 63% schritt das Tumorwachstum innerhalb dieses Zeitraums nicht weiter voran. Unter den Patienten, deren Immunsystem spezifisch auf die Vakzine reagiert hatte, lebten sogar 82% über 3 Jahre ohne Progression. „Darüber hinaus gehende Aussagen zur Wirksamkeit der Impfung können wir bei dieser frühen Studie ohne Kontrollgruppe nicht machen“, erklärte Platten.

In einer weiteren Phase-1-Studie wird die IDH1-Vakzine nun mit einem Checkpoint-Inhibitor kombiniert. Außerdem wird eine Phase-2-Studie vorbereitet, in der der Impfstoff im Vergleich zu Standardtherapie untersucht werden soll.

CLL: Ist eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie mit B-Zell-ALL assoziiert?

Einem Bericht der deutschen CLL-Studiengruppe in Blood zufolge trat in der placebokontrollierten CLLM1-Studie bei 3 von 56 CLL-Patienten (5,4%), die eine Erhaltungstherapie mit Lenalidomid erhielten, ein akute lymphatische Leukämie (ALL) auf. Die Studienbehandlung wurde deshalb bei diesen Patienten vorzeitig abgebrochen. Chromosomen-/Mutationsanalysen zeigten, dass sich die ALL bei diesen Patienten aus einem gemeinsamen B-Zell-Vorläufer entwickelt hatte.

Eine retrospektive Analyse von mehr als 1.600 CLL-Patienten, die zuvor in Phase-2/3-Studien der deutschen CLL-Studiengruppe mit Erstlinien-Immun-Chemotherapie behandelt worden waren, ergab eine signifikant niedrigere kumulative Inzidenz von ALL mit 12,6 Fällen/100.000 Patientenjahren im Vergleich zu 1.345,5 Fällen/100.000 beobachteten Patientenjahren im Lenalidomid-Arm der CLLM1-Studie.

Aufgrund dieser Ergebnisse und des zunehmenden Wissens über die biologischen Wirkungen von Lenalidomid in Knochenmark-Vorläuferzellen halten die Autoren eine Beteiligung von Lenalidomid an der Pathogenese der ALL bei CLL-Patienten für denkbar.

Multiples Myelom: Bluttest für Erkrankungsprogression

Holländische Forscher haben ein neues Verfahren entwickelt, mit dem die Progression eines multiplen Myeloms mit einem Bluttest nachgewiesen werden kann. Damit könnte einem Teil der Patienten eine Knochenmarksbiopsie erspart werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die mit Hilfe der Therapie eine minimale Resterkrankung (MRD) erreichen.

Eine MRD bedeutet jedoch nicht, dass alle bösartigen Zellen im Knochenmark verschwunden sind. Die derzeit hierfür eingesetzte Knochenmarkpunktion liefert jedoch teilweise ungenaue Ergebnisse, denn in einigen Bereichen des Knochenmarks gibt es mehr, in anderen weniger Krebszellen. Das Ergebnis der Biopsie hängt damit auch davon ab, aus welchem Bereich die Probe entnommen worden ist.

Wie die holländischen Wissenschaftler nun in Clinical Chemistry berichten, enthalten die bei multiplem Myelom von Plasmazellen im Knochenmark gebildeten M-Proteine (abnormalen Antikörper) eine für die Krebszellen und den jeweiligen Patienten einzigartige Region – eine Art „Barcode“. Dieser Barcode unterscheidet abnormale von gesunden Antikörpern. Mit seiner Hilfe kann die Krankheitsaktivität sehr viel genauer bestimmt werden, als mit bisher üblichen Verfahren.

 
Mit dieser Studie machen wir einen wichtigen Schritt in Richtung einer personalisierten Diagnostik für Patienten mit multiplem Myelom. Pieter Langenhorst
 

In der aktuellen Untersuchung konnten die Forscher zeigen, dass dieser Barcode in Blutproben massenspektrometrisch gemessen werden kann. Sie konnten mit ihrer neuen Analyse-Pipeline bei allen 609 untersuchten Patienten mit multiplem Myelom einen geeigneten patientenspezifischen Barcode finden, der den neuen Bluttest für jeden Patienten geeignet erscheinen lässt. „Dies übertrifft unsere Erwartungen. Mit dieser Studie machen wir einen wichtigen Schritt in Richtung einer personalisierten Diagnostik für Patienten mit multiplem Myelom“, so Pieter Langenhorst, Medizinisches Zentrum der Radboud-Universität, Nijmegen, in einer Pressemitteilung.

Checkpoint-Inhibitoren: Hohe Mutationslast nicht bei allen Tumoren als Biomarker geeignet

Anhand der Daten von mehr als 10.000 Patiententumoren aus dem Cancer Genome Atlas ergab sich, dass eine hohe Tumormutationslast als Biomarker für ein Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) bei den meisten soliden Tumoren, einschließlich Brustkrebs, Prostatakarzinom und Gliom nicht aussagekräftig war. Eine hohe Tumorlast bedeutete keine verbesserte Ansprechrate im Vergleich zu einer niedrigen Tumorlast.

Die Tumormutationslast war jedoch hoch prädiktiv bei Krebsarten, bei denen der CD8-T-Zellspiegel positiv mit der Neoantigen-Belastung korrelierte, wie beim Melanom, Lungen- und Blasenkrebs.

Wie die internationale Arbeitsgruppe in den Annals of Oncology schlussfolgert, sollten in weiteren Studien die Rolle der hohen Tumorlast als Biomarker für ICI bei den einzelnen Krebsarten untersucht und individuelle Grenzwerte für die Tumorlast formuliert werden. Die Befunde unterstützen eine universelle ICI-Behandlung von Tumoren mit hoher Mutationslast nicht.

Mundhöhlenkarzinom: S3-Leitlinie aktualisiert

Das Leitlinienprogramm Onkologie hat unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie (DGMKG) die S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie des Mundhöhlenkarzinoms aktualisiert. Im Zuge der Leitlinien-Aktualisierung sind 74 Empfehlungen überprüft und weitere 24 angepasst oder neu hinzugefügt worden, so eine Pressemitteilung der DGMKG. Neu sind unter anderem Empfehlungen zur Halslymphknoten-Entfernung und Immuntherapie.

An der S3-Leitlinie Mundhöhlenkarzinom waren ehrenamtlich arbeitende Experten aus 27 Fachgesellschaften und Organisationen beteiligt. Zudem sind die Inhalte in der kostenfreien Leitlinien-App integriert.

 

Kommentar

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