Alzheimer: Antiamyloid-Antikörper verringert Plaques und bessert neurologische Scores – doch weitere Daten erforderlich

Deborah Brauser

Interessenkonflikte

22. März 2021

Der Antiamyloid-Antikörper Donanemab hat in einer placebokontrollierten Phase-2-Studie den primären Endpunkt „Verlangsamung des kognitiven Abbaus bei Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit“ erreicht.

Die Ergebnisse der TRAILBLAZER-ALZ-Studie wurden auf der virtuellen International Conference on Alzheimer's and Parkinson's Diseases (AD/PD) 2021 vorgestellt und gleichzeitig am 13. März im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Sie zeigen, dass sich der kognitive Abbauprozess, der mithilfe der Integrated AD Rating Scale (iADRS) beurteilt wurde, unter Donanemab nach 76 Wochen gegenüber dem Ausgangswert um 32% im Vergleich zu Placebo verlangsamte. „Der Einsatz von Donanemab ließ nach 76 Wochen gegenüber Placebo einen besseren Gesamtscore für die Kognition und für die Fähigkeit, die ADL umzusetzen, erkennen, obwohl die Ergebnisse für die sekundären Endpunkte gemischt waren“, berichten Dr. Mark A. Mintun und Kollegen.

Dr. Mark A. Mintun

Die Ergebnisse zeigten eine Verbesserung der Werte auf der Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB) und auf der 13-teiligen kognitiven Subskala der Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13). Unterschiede zwischen beiden Behandlungsgruppen waren jedoch nicht signifikant. Darüber hinaus seien die Veränderungen der Punktwerte im AD Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Inventory (ADCS-iADL) und im Mini Mental State Examination (MMSE) „nicht substanziell“ gewesen.

Allerdings hatte die Donanemab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 76 Wochen im PET einen Rückgang der Amyloid-Plaques um 85 auf der Centiloid-Skala.

Proof-of-Concept-Studie mit Donanemab

Zum Hintergrund: Der Antikörper Donanemab, der bisher unter dem Namen LY3002813 bekannt war, richtet sich gegen N3pG, eine modifizierte Form des abgelagerten Beta-Amyloids.

Die randomisierte und kontrollierte doppelblinde TRAILBLAZER-ALZ-Phase-2-Studie wurde im AD/PD-Programm als Proof-of-Concept-Studie beschrieben. Sie war an 56 Standorten in den USA und Kanada durchgeführt worden und umfasste 257 Patienten zwischen 60 und 85 Jahren (52% Frauen). Im PET wurden bei allen Teilnehmern Tau- und Amyloid-Ablagerungen nachgewiesen.

Die Behandlungsgruppe (n = 131) erhielt nach dem Zufallsprinzip 3 Dosen Donanemab 700 mg. Danach wurde die Behandlung auf 1.400 mg erhöht. Sowohl die Donanemab- als auch die Placebo-Gruppe (n = 126) erhielten bis zu 72 Wochen lang alle 4 Wochen eine intravenöse Behandlung.

Die Teilnehmer unterzogen sich außerdem zu verschiedenen Zeitpunkten Amyvid-(Florbetapir) Flortaucipir-PET-Scans und absolvierten eine Reihe von kognitiven Tests.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung eines zusammengesetzten Scores zur Kognition nach einer 76-wöchigen Behandlung gegenüber dem Ausgangswert im iADRS, der den ADAS-Cog13 und den ADCS-iADL kombiniert.

Der Score reicht von 0 bis 144, wobei niedrigere Werte eine stärkere kognitive Beeinträchtigung bedeuten. Beide Behandlungsgruppen hatten zu Beginn der Studie einen iADRS-Wert von 106.

Weitere Untersuchungen erforderlich

Die Ergebnisse zeigten eine Veränderung des iADRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert von -6,86 in der Verum-Gruppe gegenüber -10,06 in der Placebo-Gruppe (Differenz: 3,2; 95% Konfidenzintervall, KI: 0,12–6,27; p = 0,04). Obwohl das Ergebnis signifikant gewesen sei, habe man „das Ziel, einen 6-Punkte-Unterschied zu zeigen, nicht erreicht“, so die Untersucher.

Die Veränderungen im Score für die sekundären Endpunkte zwischen Ausgangswert und dem Ergebnis nach 76 Wochen betrugen für die Behandlungs- gegenüber der Placebo-Gruppe:

  • CDR-SB: -0,36 (95% KI: -0,83 bis -0,12)

  • ADAS-Cog13: -1,86 (95% KI: -3,63 bis -0,09)

  • ADCS-iADL: 1,21 (95% KI: -0,77 bis 3,2)

  • MMSE: 0,64 (95% KI: -0,4 bis 1,67)

Der CDR-SB wurde als 1. sekundärer Endpunkt bestimmt. Da hierüber kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen aufgezeigt werden konnte, „funktionierte die Hierarchie nicht, sodass sich auch keine definitiven Schlüsse aus den Daten bezüglich der Unterschiede zwischen den Gruppen in der Veränderung des ADAS-Cog13 ziehen ließen“, schreiben die Forscher.

Darüber hinaus waren Unterschiede in den Scores der beiden letztgenannten sekundären Endpunkte nicht „substanziell“, berichten sie weiter.

Nach 76 Wochen zeigte die Donanemab-Gruppe jedoch eine Reduktion der Amyloid-Plaques um 84,13 auf der Centiloid-Skala im Vergleich zu einem Anstieg um 0,93 in der Placebogruppe (Unterschied zwischen den Gruppen: 85,06). Nach 24 Wochen wies die Behandlungsgruppe eine um 67,83 Centiloide größere Reduktion auf als die Placebogruppe.

Darüber hinaus erreichten 40%, 59,8% und 67,8% der Donanemab-Gruppe nach 24, 52 bzw. 76 Wochen einen „amyloidnegativen Status“. Dieser war definiert als ein Amyloid-Plaque-Niveau von weniger als 24,1 auf der Centiloid-Skala.

Bei der Gesamthäufigkeit von Todesfällen oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Allerdings traten in der Donanemab-Gruppe signifikant häufiger ARIA-E auf (amyloid-related imaging abnormality edema, ein im MRT erkennbares Hirnödem) als in der Placebogruppe, nämlich 26,7% vs. 0,8%.

Insgesamt seien weitere Studien über einen längeren Zeitraum mit einer höheren Patientenzahl erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Donanemab bei Alzheimer-Patienten zu bestimmen, so die Forscher.

 
Wir sehen bei unseren Messungen, dass wir das Amyloid erfolgreich beseitigen und finden zugleich Hinweise, dass wir den Krankheitsverlauf bremsen. Dr. Mark A. Mintun
 

Mintun erklärte, dass TRAILBLAZER-ALZ2 fortgesetzt werde und initiiert wurde, „um die Voraussetzungen für eine größere Bestätigungsstudie zu Donanemab zu schaffen.“ Darüber hinaus sei die bevorstehende TRAILBLAZER-EXT eine Anschlussstudie für Teilnehmer der TRAILBLAZER-ALZ. Derzeit laufe dafür die Rekrutierungsphase.

Während einer Diskussion im Anschluss an seinen Vortrag sagte Mintun: „Es ist wirklich aufregend für die Wissenschaft auf diesem Gebiet, dass Jahr für Jahr mehr Daten die Amyloid-Kaskaden-Hypothese stützen.“ Gemeinsam sei mehreren aktuellen Studien trotz leicht unterschiedlicher Wirkmechanismen, dass „die Medikamente das Amyloid angreifen“, fügte er hinzu. „Wir sehen bei unseren Messungen, dass wir das Amyloid erfolgreich beseitigen und finden zugleich Hinweise, dass wir den Krankheitsverlauf bremsen.“

Ein Weg in Richtung Therapie?

Für Dr. Maria Carrillo, wissenschaftliche Leiterin der Alzheimer's Association, sind diese vielversprechenden Daten ermutigend, wie sie gegenüber Medscape erklärte. „Es ist die erste Alzheimer-Studie der Phase 2, die positive Ergebnisse bei einem Hauptzielkriterium in Bezug auf das Gedächtnis und das Denken zeigt“, sagte sie. Allerdings seien weitere Untersuchungen zu dieser experimentellen medikamentösen Therapie erforderlich.

 
Es ist die erste Alzheimer-Studie der Phase 2, die positive Ergebnisse bei einem Hauptzielkriterium in Bezug auf das Gedächtnis und das Denken zeigt. Dr. Maria Carrillo
 

Sie merkte zudem an, dass man sich aufgrund der geringen Größe der Studie und der Tatsache, dass nur etwa 180 Personen sie beendeten, „auf die Ergebnisse einer zweiten, größeren Phase-2-Studie zu diesem Wirkstoff freuen“ könne.

Es gäbe auch mehrere „neuartige und innovative Aspekte“ bei der Art der Studiendurchführung, welche die Fortschritte in der Alzheimer-Forschung belegten. „Ich bin hoffnungsfroh für die Zukunft“, sagte Carrillo.

Dr. Howard Fillit

Dr. Howard Fillit, Neurowissenschaftler und Mitgründer, Geschäftsführer und wissenschaftlicher Leiter der Alzheimer's Drug Discovery Foundation, kommentierte ebenfalls die Ergebnisse für Medscape. Die Studie zeige, so Fillit, dass „dieser pharmakologische Ansatz funktioniert“ und dass das Medikament tat, was es tun sollte, nämlich die Aß-Plaques entfernen. „Diese relativ kleine Phase-2-Studie lieferte uns doch einen Fingerzeig, dass es einen anständigen kognitiven Benefit geben könnte“, sagte Fillit, der nicht an der Studie beteiligt war.

 
Die Studie zeigt, dieser pharmakologische Ansatz funktioniert. Dr. Howard Fillit
 

Obwohl die Verlangsamung des kognitiven Abbaus statistisch signifikant war, bliebe abzuwarten, ob dies von klinischer Relevanz sei, insbesondere angesichts der gemischten sekundären Outcome-Ergebnisse. „Im Grunde war es eine positive Studie, der sich wohl eine andere, wesentlich größere wird anschließen müssen, um den Benefit wirklich sichtbar werden zu lassen“, so Fillits Resümee.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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