Pulmonale Klasse-3-Hypertonie: Mit Treprostinil-Inhalationen erstmals Therapie in Sicht – Belastungsfähigkeit gebessert

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

5. März 2021

Als Folge von interstitiellen Pneumonien entwickelt sich häufig ein Lungenhochdruck. Bisher gibt es für diese Indikation kein zugelassenes Medikament. Eine Studie stellt jetzt eine Therapie in Aussicht: Inhalationen mit dem Vasodilator Treprostinil. Die Patienten werden damit körperlich leistungsfähiger, zudem kommt es seltener als mit Placebo zu einer Verschlechterung der pulmonalen Hypertonie und der zugrunde liegenden Lungenerkrankung.

Die pulmonale Hypertonie, definiert als Blutdruck über 20 mmHg in der Lungenschlagader, wird je nach Auslöser in 5 Klassen unterteilt. Klasse 3 ist jene Variante, die eine Komplikation von Lungenkrankheiten darstellt. Dabei dominiert neben der chronisch-obstruktiven die interstitielle Lungenkrankheit, die bei fast 90% der Patienten einen Lungenhochdruck mit den typischen Symptomen nach sich zieht: Sie leiden an Atemnot und Leistungsschwäche, sind auf ein Sauerstoffgerät angewiesen und sterben früh.

Ärzte und Patienten stecken in einem Dilemma

„Pulmonale Hypertonie macht uns Angst, und das aus gutem Grund“, schreibt Dr. Darren B. Taichman, Pneumologe an der University of Pennsylvania in Philadelphia, USA, gleich im ersten Satz seines Editorials.

Gerade bei interstitiellen Lungenkrankheiten, die vor allem Alveolen, Kapillaren, Basalmembran sowie das Gewebe um Blut- und Lymphgefäße befallen, gibt es mindestens 2 Gründe für Beunruhigung: Nicht nur signalisiert die pulmonale Hypertonie ein fortgeschrittenes oder sogar das Endstadium, sondern es kommt erschwerend hinzu, dass dafür kein spezielles Medikament existiert.

Daher werden bei dieser Form nicht selten Vasodilatatoren gegen die pulmonal-arteriellen Klasse-1-Hypertonien verordnet, obwohl Leitlinien von diesem Off-label-Gebrauch abraten.

„Verzweifelte Situationen können zu verzweifelten Maßnahmen führen“, so Taichman. Wenn mit einem prognostisch so schlimmen Zeichen wie der pulmonalen Hypertonie der Tod drohe, sei es verlockend, „einfach etwas zu versuchen“, zitiert er eine offenbar gängige Rechtfertigung. „Patienten und Ärzte denken vielleicht: Es kann ja nicht schaden. Leider kann es das aber doch“, warnt der Pneumologe.

Im günstigen Fall sei kein Nutzen nachweisbar, aber es können sogar Nachteile resultieren. So wurde eine große Studie zu Riociguat wegen schwerwiegender Ereignisse bis hin zu Todesfällen abgebrochen.

Nun jedoch eröffnet sich die Chance auf einen geeigneten Wirkstoff: eine inhalative Formulierung von Treprostinil, einem Prostazyklin-Analogon, das die pulmonalen und systemischen Arterien erweitert und zudem die Blutgerinnung hemmt. Beim Lungenhochdruck der Klasse 1 hat es sich bereits bewährt: Eine 12-wöchige Therapie erhöhte die Belastbarkeit.

Dann haben Pilotstudien auch bei Klasse-3-Hypertonien Vorteile angedeutet. Anliegen der INCREASE-Autoren um Prof. Dr. Aaron Waxman vom Brigham and Women’s Hospital in Boston war es daher, in Zusammenarbeit mit dem Sponsor United Therapeutics die Sicherheit und Wirksamkeit bei dieser Indikation zu prüfen.

Wirkstoff gepulst per Ultraschallvernebler inhaliert

Die 326 Patienten im Durchschnittsalter von 66,5 Jahren stammten aus 93 Kliniken, fast die Hälfte litt an idiopathischer interstitieller Pneumonie. Mit 260 m blieben sie beim 6-Minuten-Gehtest weit hinter dem Normwert von 700 bis 800 m zurück, der Plasmaspiegel des kardialen Biomarkers NT-proBNP (N-terminales pro-Brain Natriuretisches Peptid) war mit 1.833 pg/ml stark erhöht. Die Lungenerkrankung war per Computertomographie diagnostiziert und die Klasse-3-Hypertonie per Rechtsherzkatheter bestätigt worden.

Randomisiert und doppelblind erhielten sie im Verhältnis 1:1 Treprostinil (Tyvaso® 0,6 mg/ml) oder Placebo. Den Wirkstoff inhalierten sie gepulst per Ultraschallvernebler in einer Dosis von 6 μg pro Atemzug, und zwar in 4 Sitzungen über den Tag verteilt. Alle 3 Tage wurden die Atemzüge um einen pro Sitzung erhöht, mit dem Ziel von mindestens 9 bis maximal 12 jeweils 4-mal täglich. Dabei tarierten die Ärzte individuell ein Optimum zwischen Verträglichkeit und Besserung aus. Die Applikation von Placebo erfolgte identisch.

Eine Besserung ist bei dieser Indikation bemerkenswert

Primärer Endpunkt war der Unterschied in der 6-Minuten-Distanz zwischen Ausgangswert und 16 Wochen Therapie: Patienten mit Treprostinil schafften es am Ende 21 m weiter, Patienten mit Placebo jedoch 10 m weniger. Die Diskrepanz von 31 m zwischen beiden Gruppen war unabhängig von Dosis, Ursache und Schweregrad der Hypertonie.

„Vor dem Hintergrund, dass interstitielle Lungenerkrankungen derzeit meist bestenfalls stabilisiert oder verlangsamt werden können, ist der Nachweis hochinteressant, dass die körperliche Belastbarkeit mit Treprostinil steigt,“ so Taichmans Einschätzung.

Bei den sekundären Endpunkten war der Gewinn ebenfalls signifikant. So sank das NT-proBNP mit dem Wirkstoff um 400 pg/ml (15%) gegenüber dem Anfangswert, während es mit Placebo um 1.450 pg/ml (46%) stieg. Auch ereigneten sich mit Treprostinil seltener Exazerbationen der Lungenerkrankung (26% vs 40%) und eine klinische Verschlimmerung (23% vs 33%), definiert als Krankenhausaufenthalt wegen kardiopulmonaler Indikation, deutliche Abnahme der Gehstrecke, Tod oder Lungentransplantation.

Keine Unterschiede ließen sich bei der Lungenfunktion, der mit Pulsoximetrie bestimmten Sauerstoffsättigung und dem Bedarf an zusätzlichen Sauerstoff feststellen. Auch stuften beide Teilnehmergruppen ihre Lebensqualität auf dem St. George’s Respiratory-Fragebogen zum Schluss ganz ähnlich ein.

Enttäuschend: Lebensqualität stieg mit Treprostinil nicht

Doch was bedeutet der dokumentierte Gewinn für die Patienten, wenn er im Vergleich zu Placebo nicht von größerem Wohlbefinden begleitet ist? Taichmans Antwort: Die Prävention einer Verschlechterung sei nicht zu vernachlässigen, zudem wecke das Absinken der NT-proBNP-Werte die Hoffnung, dass sich langfristig doch Vorteile herauskristallisieren.

Waxman und seine Kollegen verweisen auf einen weiteren Pluspunkt: Die Sauerstoffsättigung im peripheren Blut blieb trotz der erhöhten Schrittzahl erhalten. Also scheint Treprostinil den Ventilations-Perfusions-Quotienten nicht zu verändern, sondern eventuell sogar zu verbessern.

Diese Sorge, dass sich das Verhältnis zwischen Belüftung und Durchblutung der Lunge ungünstig verschiebt, besteht nämlich bei systemischen Vasodilatatoren. Beispielsweise kann es durch einen gesteigerten Blutfluss in unbelüfteten Alveolen zur Einspeisung von gemischtvenösem Blut in den Körperkreislauf kommen. Inhalative Wirkstoffe provozieren solche Störungen aber offenbar nicht, weil sie das Blut bevorzugt in gut beatmete Lungenareale umleiten.

Der negative Aspekt: Fast ein Viertel der Patienten brach die zugewiesene Behandlung vorzeitig ab und bei ebenso vielen traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf, allerdings jeweils in beiden Gruppen. Unter den eher leichten bis mäßigen Episoden überwogen Husten, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Schwindel, Übelkeit, Müdigkeit und Diarrhö.

Längere Studien mit komplexen Endpunkten müssen folgen

Kommentator Taichman spricht noch eine grundsätzliche Frage an: Inwieweit ist es gerechtfertigt, die 6-Minuten-Gehdistanz als Messparameter bei Klasse-3-Hypertonien zu verwenden? Das sei auch deshalb kritisch, weil eine Zunahme erst ab einem Schwellenwert von 30 m als klinisch bedeutsam gilt. Weiterhin könnte eine Beobachtungsdauer von 4 Monaten für eine verlässliche Bewertung zu kurz sein.

Zwar folgen die INCREASE-Forscher mit diesen Methoden dem Weg, der in frühen Studien zur Medikamentenentwicklung für die pulmonal-arteriellen Klasse-1-Hypertonien eingeschlagen wurde. Neuere Studien jedoch seien nicht nur längerfristig angelegt, sondern konzentrierten sich auch auf zusammengesetzte Endpunkte wie Klinikaufenthalt, andere Hinweise auf ein Fortschreiten der Erkrankung und Tod.

Taichmann: „Die ersten Daten zum inhalativen Treprostinil sind ermutigend, aber jetzt brauchen wir für Klasse-3-Hypertonien längere Studien mit komplexen Endpunkten, um zu sehen, ob sich die Patienten besser fühlen oder länger leben.“ 

 
Die ersten Daten zum inhalativen Treprostinil sind ermutigend, aber jetzt brauchen wir für Klasse-3-Hypertonien längere Studien mit komplexen Endpunkten … Dr. Darren B. Taichman
 

 

Kommentar

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