Welche Gene steigern das Risiko für Brustkrebs jenseits von BRCA? 2 große Studien liefern wertvolle Evidenz

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

4. März 2021

2 große Studien untersuchten die quantitativen Zusammenhänge von über 30 bekannten Genmutationen mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs-Erkrankungen. Die Ergebnisse zeigen, dass nicht nur Genveränderungen in den bekannten Genen BRCA1, BRCA2 und PALB2 das Risiko für familiären Brustkrebs steigern, sondern auch andere Gene bei entsprechender Testindikation mitbedacht werden sollten. Dazu wurden die Daten von über 165.000 Keimbahntestungen von Frauen mit oder als Kontrolle ohne Brustkrebs-Diagnose retrospektiv analysiert.

Prof. Dr. Christian Schaaf

„Diese Studien bestätigen mit ihren großen Fallzahlen im Kern unsere bisherigen Erkenntnisse“, bemerkt Prof. Dr. Jörg Heil, Leiter der Sektion Senologie und des Brustzentrums am Universitätsklinikum und Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg. „Die Evidenz der mit diesen Daten belegten Erkenntnisse ist als sehr hoch einzuschätzen“ bestätigt Prof. Dr. Christian Schaaf, Ärztlicher Direktor des Institutes für Humangenetik und Sprecher des Heidelberger Zentrums im Konsortium für familiären Brust- und Eierstockkrebs. 

 
Die Evidenz der mit diesen Daten belegten Erkenntnisse ist als sehr hoch einzuschätzen. Prof. Dr. Christian Schaaf
 

Die 1. Studie, eine internationale Studie des Breast Cancer Association Consortiums (BCAC) analysierte 44 Einzelstudien aus EU- und anderen Staaten von Mitgliedern des BCAC [1]. Manche der Daten stammen aus familienbasierten und manche aus populationsbasierten Studien, also von Fällen ohne den Fokus auf familiär erhöhtes Brustkrebsrisiko.

Die 2. Studie, eine nationale Studie aus den USA des CARRIERS-Consortiums unterzog die Daten von 17 familienbasierten Studien einer gemeinsamen Analyse [2]. Beide Studien wurden im New England Journal of Medicine veröffentlicht.

Um zu beurteilen, ob es sich bei einer abweichenden DNA-Sequenz um eine harmlose Normvariante oder um eine pathogene Mutation handelte, wurden durchschnittlich 20 Teilsequenzen, die als pathogen eingestuft werden, pro Gen sequenziert. Im Weiteren wurden nur solche Genvarianten zur Risikobeurteilung herangezogen, die eine oder mehrere pathogene Mutationen trugen.

Risikogene: Bekannte bestätigt, aber zusätzlich Neue hochgestuft

Für pathogene Veränderungen der 8 Gene BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, RAD51C, RAD51D, ATM und CHEK2 bestand in beiden Studien übereinstimmend ein signifikanter Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko. In der internationalen Studie mit 113.000 Daten wurde darüber hinaus ein solcher Zusammenhang für das Gen MSH6 und in der US-Studie mit 64.000 Keimbahntests für Veränderungen des Gens CDH1 gezeigt.

„Also sollten mindestens diese 10 Gene auch in den Panel-Tests für ein Brustkrebsrisiko vorhanden sein“, folgert Heil. „In Deutschland sind diese 10 Gene bei genetischer Testung an spezialisierten Zentren üblicherweise auch zuverlässig mit abgedeckt“, ergänzt Schaaf. 

 
In Deutschland sind diese 10 Gene bei genetischer Testung an spezialisierten Zentren üblicherweise auch zuverlässig mit abgedeckt. Prof. Dr. Christian Schaaf
 

Die höchsten signifikanten Risiken mit einem p-Wert unter 0,0001 für eine Brustkrebserkrankung ergaben sich für pathogene Varianten im Gen BRCA1 (Quotenverhältnis OR 7,62 : 1), BRCA2 (5,23 : 1) und PALB2 (3,83 : 1) in der Studie des CARRIER Consortiums. In diesen 3 Genen traten am häufigsten pathogene Veränderungen in den Brustkrebsgruppen von insgesamt über 92.500 Patientinnen auf. Im Vergleich mit den Kontrollgruppen (insgesamt über 72.000 Keimbahntests) von Frauen ohne Brustkrebsdiagnose waren diese etwa dreimal häufiger (5,03% vs.1,63%).

„Wir ordnen Genvarianten mit Odds Ratios von über 4,0 als Hochrisiko-Diagnosen ein, und bei Odds Ratios von 2,0 bis 4,0 sprechen wir von einem moderaten Risiko“, erklärt Heil. Bislang bedeutet „moderat“ ein mindestens 2-fach erhöhtes Brustkrebsrisiko (lebenslang etwa 20%) und „hoch“ ein mindestens 4-fach erhöhtes Risiko (lebenslang über 40%).

Aber auch für Varianten der Gene ATM, CHEK2, BARD1, RAD51C/D und PTEN ergaben sich signifikante Risiken für eine Brustkrebserkrankung, wenn auch in geringerem Maße bis zu p=0,05. Für das Gen TP53, das zu dem Li-Fraumeni-Syndrom führt, errechnete sich nur in einer der Studien eine hohe Signifikanz aufgrund der Seltenheit pathogener Varianten in diesem Gen, in der anderen aber eine Odds Ratio von 3,06 für Protein-trunkierende Varianten. Dieses sind solche, bei denen das Genprodukt noch in Teilen vorliegt.

Die neuen Erkenntnisse müssen in Beratungsgespräche einfließen

Gerade die Genvarianten, die zu einer moderaten Risikoerhöhung führen, seien für die Praxis von steigendem Interesse, schreibt Prof. Dr. Steven A. Narod, Women´s College Research Institute, Toronto, Kanada, in seinem parallel veröffentlichten Editorial [3]. Denn etwa Genvarianten von ATM und CHEK2, die auch bei Frauen ohne Brustkrebsdiagnose häufig auftreten, führten doch zu einer hochsignifikanten Erhöhung des Risikos für eine solche Diagnose.

„In der Praxis sind dieses Genvarianten mit einer moderaten Brustkrebsrisikoerhöhung von besonderer Bedeutung, weil Sie uns in der Beratung vor große Herausforderungen stellen“, meint Heil. „Die eigentliche klinisch relevante Frage wäre natürlich, wie hoch die Wahrscheinlichkeit der einzelnen Patientin tatsächlich für einen Brustkrebs ist, idealerweise auf bestimmte Lebensjahre bezogen. Das zu bestimmen, bleibt aber schwierig bis unmöglich, da das Risiko nicht nur von der Genetik abhängig ist und tatsächlich präzise Individualvorhersagen immer nur – wenn überhaupt – mit größter Vorsicht getroffen werden können.“ 

 
In der Praxis sind dieses Genvarianten mit einer moderaten Brustkrebsrisikoerhöhung von besonderer Bedeutung. Prof. Dr. Jörg Heil
 

Für die übrigen 16 bzw.19 Gene beider Studien, für die ebenfalls eine potentielle Steigerung des Brustkrebsrisikos vermutet wurde, darunter auch STK11, wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Frauen mit und ohne Brustkrebs dokumentiert, also somit kein signifikanter Zusammenhang mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko ermittelt. „Es ist zu beachten, dass sich diese Information jeweils auf das gesamte Gen bezieht. Das schließt jedoch nicht aus, dass einzelne pathogene Varianten in dem jeweiligen Gen mit einem hohen Risiko für Brustkrebs einhergehen“, betont Schaaf.

In beiden Studien führen pathologische Veränderungen in den Genen BARD1, RAD51C, RAD51D eher zu Östrogen-negativen und ATM, CHEK2 und CHD1 eher zu Östrogen-positiven Brustkrebserkrankungen. Die 3 häufigsten Varianten BRCA 1, BRCA2 und PALB2 führen meist zu Östrogen-negativen Formen, seltener auch zu Östrogen-positiven.

Die individuelle Risikoabschätzung bleibt eine Herausforderung

Narod schätzt in seinem Editorial den Wert dieser beiden Studien in Bezug auf die Beurteilung der Prädisposition der verschiedenen Genveränderungen hoch ein, auf die Abschätzung der quantitativen Wahrscheinlichkeit einer Brustkrebserkrankung dagegen eher gering. Denn bei beiden Studien handelt es sich nicht um prospektive, sondern rein retrospektive Auswertungen.

„Diese beiden Kohortenstudien haben ausreichend statistische Power, um vieles zu bestätigen, was wir bereits über Gene wussten, deren Veränderungen das Risiko der Betroffenen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung erhöhen“, resümiert Schaaf. „Obwohl besonders Mutationen in den Genen ATM und CHEK1 in ihrer Bedeutung eher steigen, bleiben immer noch viele Fragen einer umfassenden, individualisierten Risikoanalyse offen“ meint Heil. 

 
Obwohl besonders Mutationen in den Genen ATM und CHEK1 in ihrer Bedeutung eher steigen, bleiben immer noch viele Fragen … offen. Prof. Dr. Jörg Heil
 

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....