Bakterien „ins Wort fallen“: Neuer Ansatz zur Infektionstherapie mit Paul-Ehrlich-Preis 2021 ausgezeichnet

Maren Schenk

Interessenkonflikte

27. Januar 2021

Auch Bakterien sind keine Einzelkämpfer, sondern arbeiten oft im Team: Nur können sie beispielsweise einen Biofilm zum Schutz vor Immunattacken des Wirtsorganismus oder vor Antibiotika bilden. Auch wäre es für ein einzelnes Bakterium sinnlos Toxine zu produzieren – die Wirkung würde schnell verpuffen. Bakterien kommunizieren daher miteinander und handeln erst dann gemeinsam, wenn sie eine Zellzahl erreicht haben, die Aussicht auf Erfolg verspricht. Die genaue Kenntnis dieser Kommunikation birgt neue Möglichkeiten, gegen unerwünschte Bakterien durch Störung ihrer „Absprachen“ vorzugehen.

 
Auch Bakterien verständigen sich untereinander, belauschen sich gegenseitig, treffen Absprachen und koordinieren damit ihr Verhalten. Der Stiftungsrat
 

Welche Moleküle bei der bakteriellen Kommunikation welche Rolle spielen, entdeckten 2 US-amerikanische Forscher, die dafür den mit 120.000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis 2021 erhalten [1]: die Mikrobiologin Prof. Dr. Bonnie L. Bassler von der Princeton University und dem Howard Huges Medical Institute, New Jersey, und der Mikrobiologe Prof. Dr. Michael R. Silverman, Emeritus des Agouron Institute in La Jolla.

Prof. Dr. Bonnie L. Bassler
Bild: Bassler: ©Bonnie L. Bassler, privat

Die Preisverleihung, die traditionell am 14. März, dem Geburtstag von Paul Ehrlich, mit einem Festakt in der Frankfurter Paulskirche gefeiert wird, fällt in diesem Jahr wegen der Corona-Pandemie aus. Die Ehrung wird im kommenden Jahr zusammen mit den Preisträgern 2022 nachgeholt.

„Silverman und Bassler haben gezeigt, dass kollektives Verhalten nicht nur die Regel unter vielzelligen Organismen ist, sondern auch unter Bakterien“, schreibt der Stiftungsrat der Paul Ehrlich-Stiftung in seiner Begründung. „Auch Bakterien verständigen sich untereinander, belauschen sich gegenseitig, treffen Absprachen und koordinieren damit ihr Verhalten.“

Prof. Dr. Michael R. Silverman
Bild Silverman: © Florence McCall, Jackson, Wyoming

Die Preisträger erkannten die allgegenwärtige Kommunikation unter Bakterien als Achillesferse, die neue Ansätze liefert, Mikroben zu bekämpfen. „Statt Bakterien mit Antibiotika zu töten, können nun Substanzen entwickelt werden, die die bakterielle Kommunikation unterbinden. Die Forschung der Preisträger hat damit eine erhebliche Relevanz für die Medizin“, so der Stiftungsrat weiter.

Bakterien beherrschen viele „Sprachen“

Bakterien senden und empfangen Signale, um herauszufinden, ob sie allein oder mit vielen Artgenossen vor Ort sind. Gleichzeitig interessieren sie sich auch dafür, ob noch andere Arten anwesend sind und wer das Sagen hat. Für diese von den Preisträgern erforschte Kommunikation wurde der Begriff „Quorum Sensing“ geprägt.

Um die Zahl an Bakterien in ihrer Umgebung zu messen, sezernieren sie so genannte Sprachmoleküle, deren Konzentration mit der Anzahl der Bakterien zunimmt. Überschreitet die Konzentration einen bestimmten Schwellenwert, setzt ein gruppenspezifisches Verhalten ein, das einer Bakteriengemeinschaft neue Eigenschaften verleiht. Diese Sprachmoleküle und deren Übermittlungswege haben die beiden Preisträger entdeckt.

Der 77-jährige Silverman hat in den 1980er-Jahren das erste Quorum-Sensing-System bei dem marinen Bakterium Vibrio fischeri entdeckt. Es gelang ihm und seinen Forscherkollegen, die Information für die Bildung des Sprachmoleküls Autoinducer-1 und dessen Rezeptor auf andere Bakterien zu übertragen und damit genetisch zu definieren.

V. fischeri sorgt mit diesem Sprachmolekül dafür, dass ein Zwergtintenfisch nachts blau-grün leuchtet und dadurch im Mondlicht keinen verräterischen Schlagschatten im flachen Meerwasser wirft. Allerdings erzeugt das Bakterium dieses Licht erst bei hoher Zellzahl. Gemessen wird sie über die Konzentration von Autoinducer-1, die mit der Zahl der anwesenden Bakterien in dem Leuchtorgan des Zwergtintenfischs korreliert.

Wird ein bestimmter Schwellenwert erreicht – und damit ein gewisses Quorum –, binden die Moleküle an einen Rezeptor in der Bakterienzelle, der das gruppenspezifische Verhalten einleitet: die Produktion von blau-grünem Licht zum Schutz des Zwergtintenfischs.

Als die 58-jährige Bassler Anfang der 1990er-Jahre die Existenz des Quorum-Sensing-Systems auch bei dem Bakterium Vibrio harveyi nachweisen wollte, stieß sie auf ein völlig neues Sprachmolekül, dass sie Autoinducer-2 nannte. Sie konnte zeigen, dass dieses Molekül einen anderen Nachrichtenwert hat: Es informiert nicht über das eigene Quorum, sondern über das Quorum der Konkurrenz, denn Bakterien leben selten in Reinkultur (wie im Leuchtorgan des Zwergtintenfischs), sondern in Gemeinschaften wie im Darm oder auf der Haut.

Autoinducer-2 unterrichtet die Bakterien der eigenen Art darüber, ob auch andere Arten vor Ort sind. Aus dem Verhältnis der Autoinducer-Moleküle zueinander ergibt sich die Information, wer in der Überzahl ist. 

 
Statt Bakterien mit Antibiotika zu töten, können nun Substanzen entwickelt werden, die die bakterielle Kommunikation unterbinden. Der Stiftungsrat
 

Damit war gezeigt worden, dass Bakterien mehrere „Sprachen“ beherrschen und zwischen Freund und Feind unterscheiden können – Leistungen, die man vom Nerven- und Immunsystem kennt. Inzwischen sind Hunderte von Sprachmolekülen und Quorum-Sensing-Systeme bekannt.

Bassler hat in den vergangenen Jahren zudem gezeigt, dass sich auch Viren und die Zellen der Wirtsorganismen in dieses „allgegenwärtige bakterielle Palaver“ einklinken und das Quorum Sensing der Bakterien für ihre Zwecke nutzen. 2017 entdeckte sie zum Beispiel, dass Bakterien des Mikrobioms aus dem Schleim des menschlichen Darms ein Sprachmolekül, das krankmachende Bakterien auf Distanz hält. Somit „verbündet“ sich der menschliche Darm über den abgegebenen Schleim mit seinen nützlichen Bakterien im Kampf gegen schädliche Keime.

„Die Bedeutung der Entdeckungen der beiden Laureaten für die Mikrobiologie und Medizin ist erst kürzlich in ihrer ganzen Tragweite erkannt worden“, sagt Prof. Dr. Thomas Boehm, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Vorsitzender des Stiftungsrates.

„Erst nach Jahrzehnten zäher Forschungsarbeit und nach vielen herausragenden Publikationen waren die Kritiker davon überzeugt, dass nicht nur Vibrio fischeri und Vibro harveyi die Kunst der bakteriellen Kommunikation beherrschen, sondern wohl alle Bakterien“, so Boehm weiter. „Das hat nicht nur zu einem fundamentalen Perspektivenwechsel in der Bakteriologie geführt, sondern ebenso zu gänzlich neuen Ansätzen in der Antibiotika-Forschung.“

Nachwuchspreis: Immunzellen aus dem Dottersack

Den mit 60.000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Nachwuchspreis 2021 erhält die Entwicklungsbiologin Prof. Dr. Elvira Mass vom Life and Medical Science Institut (LIMES) der Universität Bonn. Die 34-jährige Wissenschaftlerin wird für ihre Erkenntnisse zur Organentwicklung bei der Maus ausgezeichnet.

 
Obwohl es nur Tierexperimente sind, müssen wir uns jetzt natürlich fragen, was diese Befunde für die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer Demenz oder Morbus Parkinson bedeuten. Prof. Dr. Elvira Mass
 

Sie entdeckte, dass spezialisierte Immunzellen aus dem Dottersack dem frühen Embryo bei der korrekten Entwicklung seiner Organe helfen. Wie Ordnungshüter treten diese Makrophagen in Aktion, wenn in den Organanlagen nicht alles nach Plan verläuft.

Prof. Dr. Elvira Mass
Bild Mass: © Barbara Frommann, Universität Bonn

Auch später tragen die Gewebe-Makrophagen zur Organgesundheit bei. Denn damit Organe gesund und leistungsfähig bleiben, muss das Gewebe ständig nach Auffälligkeiten durchforstet werden. Bis vor wenigen Jahren galt die Auffassung, dass diese Aufgabe von Immunzellen aus dem Knochenmark übernommen wird.

Mass hat gezeigt, dass diese Zellen auf Vorläuferzellen im Dottersack im Embryo zurückgehen. Die Vorläuferzellen wandern aus dem Dottersack in die entstehenden Organe, begleiten deren Entwicklung und bleiben ein Leben lang präsent. Woher diese Langlebigkeit kommt, ist bislang ein Rätsel.

Die primäre Aufgabe der Gewebe-Makrophagen des angeborenen Immunsystems ist es aufzuräumen und alles zu beseitigen, was nicht zu einem gesunden Organ gehört. Allerdings produzieren sie auch Botenstoffe und schaffen Nährstoffe herbei, sodass sie auch dafür sorgen, dass Neues entsteht.

 
Ich bin der festen Überzeugung, dass wir bei der Betrachtung der Krankheitsentstehung viel stärker als bisher auf ein mögliches Fehlverhalten der Gewebe-Makrophagen achten müssen. Prof. Dr. Elvira Mass
 

„Die besondere Leistung von Elvira Mass besteht in einem wichtigen Perspektivenwechsel beim Blick auf die Funktion von Organen“, schreibt der Stiftungsrat in seiner Begründung. „Wer sich für die Frage interessiert, wie sich Organe entwickeln und was sie gesund erhält, schaut jetzt nicht mehr nur auf das Knochenmark, sondern ebenso auf den Dottersack und damit auf eine ganz andere Population von Makrophagen. Das hat auch Konsequenzen für die Medizin, denn Organerkrankungen könnten auch auf eine Fehlfunktion der Makrophagen-Vorläuferzellen aus dem Dottersack zurückgehen“, so der Stiftungsrat weiter.

Neuer Ansatz gegen Neurodegeneration?

Es gibt Tumoren, bei denen sich Gewebe-Makrophagen unkontrolliert vermehren. Diese sogenannten Histiozytome weisen oft eine spezifische Mutation auf. Mass hat diese Mutation bei Mäusen in die Vorläuferzellen des Dottersacks geschleust und verfolgt, wie sich die Tiere entwickelten.

Konsequenzen zeigten sich vor allem bei den Mikroglia-Zellen. Sie wurden funktionell „nachlässiger“ und begannen, benachbarte Neuronen zu beseitigen. Früher oder später zeigten alle Tiere Schäden im Gehirn, die schließlich zu einer Lähmung führten. Auch Patienten mit einer Histiozytose entwickeln im Laufe ihrer Erkrankungen Anzeichen einer Neurodegeneration oder Bewegungsstörungen.

„Diese Experimente beweisen, dass Makrophagen mit bestimmten Veränderungen zur Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen beitragen“, sagt Mass über ihre Ergebnisse. „Obwohl es nur Tierexperimente sind, müssen wir uns jetzt natürlich fragen, was diese Befunde für die Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer Demenz oder Morbus Parkinson bedeuten“, so die Nachwuchspreisträgerin weiter.

Vielleicht tragen nicht nur die bekannten Ablagerungen zur Entstehung beider Krankheiten bei, sondern auch das Fehlverhalten der Mikroglia. „Ich bin der festen Überzeugung, dass wir bei der Betrachtung der Krankheitsentstehung viel stärker als bisher auf ein mögliches Fehlverhalten der Gewebe-Makrophagen achten müssen.“
 

Kommentar

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