MEINUNG

COVID-19 forever durch SARS-CoV-2-Mutationen? „Wir werden die Impfstoffe sehr wahrscheinlich irgendwann aktualisieren müssen“

Dr. Edward C. Holmes 

Interessenkonflikte

13. Januar 2021

Wie lange werden uns die aktuellen Impfstoffe einen Ausweg aus der Pandemie bieten können? Brauchen wir schon wieder neue Vakzine, bevor eine COVID-19-Schutzimpfung überhaupt die breite Masse an Menschen erreicht hat?

Diese Fragen machen zum Beginn der Impfaktionen alle nervös – vor allem seit immer mehr Mutationen von SARS-CoV-2 auftauchen. Die ersten Tests bestätigen zwar, dass etwa der BioNTech/Pfizer Impfstoff auch gegen die Virusvariante aus Großbritannien wirksam ist (Medscape berichtete).

Warum sich trotzdem die aktuellen Hoffnungen auf ein Ende der Corona-Plage in Luft auflösen könnten, auf was sich die Forschungsgemeinde einstellen muss, welche Vorkehrungen getroffen werden sollten, diskutiert der Editor-in-Chief von Medscape und einer der 10 meistzitierten Forscher in der Medizin, Prof. Dr. Eric J. Topol (links im Bild) mit Prof. Dr. Edward C. Holmes (rechts im Bild). Der Evolutionsbiologe und Virologe ist Professor an der University of Sydney und National Health and Medical Research Council Australia Fellow. Seit 2014 hat er außerdem eine Gastprofessur am Chinese Center for Disease Control and Prevention in Peking, China, inne.

Wir bringen hier einen übersetzten und gekürzten Auszug eines Interviews, das auf Medscape.com veröffentlicht worden ist. Die englische Langversion des Videos und das englische Transkript finden Sie hier.

Topol: Wir haben jetzt ein neues Problem, und das, obwohl wir dieses Virus noch in keinem Land, in keinem Kontinent, tatsächlich im Griff haben. In Bezug auf die Variante B117, die im Moment vor allem im Vereinigten Königreich grassiert, habe ich gehört, dass es auch Fälle in Australien, in den Niederlanden, in Italien, in Dänemark (Anm. d. Red.: und auch in Deutschland) gibt. Das Virus kommt herum. Sehr wahrscheinlich gibt es Länder, die keine Sequenzierung durchführen, die es aber auch schon haben. N501Y, eine wichtige Mutation beim Spike-Protein, zieht sich wie ein roter Faden um die Welt.

[Anmerkungen der Redaktion: Bei der N501Y-Mutation kommt es zum Austausch von Asparagin gegen Tyrosin an Position 501 der Aminosäuresequenz des Spikeproteins. Sie wurde unter anderem in den Varianten B.1.1.7 und 501.V2 nachgewiesen.]

Was denken Sie? Wie geht es jetzt weiter?

Holmes: Das ist im Moment die wichtigste Frage. Ich bin nicht direkt an den Arbeiten in Großbritannien beteiligt. Aufgrund der Daten, die ich gesehen habe, gibt es definitiv Grund zur Sorge. 

Beginnen wir mit der Epidemiologie. Wie Sie bereits erwähnt haben, scheint sich diese Variante im Vereinigten Königreich sehr schnell zu vermehren. Das liegt nicht nur daran, dass der Süden Englands weniger Einschränkungen hatte, denn wenn dies der Fall wäre, würden alle Varianten häufiger auftreten. Es ist eine bestimmte Variante, eine Linie, die im Vergleich zu anderen zunimmt, und zwar ziemlich schnell. Gleiches scheint in Südafrika abzulaufen. Es ist eine andere Linie, aber das Virus hat mindestens eine identische Mutation. Das macht mir Sorgen.

Außerdem wird berichtet, dass Infizierte eine höhere Viruslast aufweisen, gemessen an niedrigeren durchschnittlichen Ct-Werten (cycle threshold) bei der Sequenzierung. Das heißt, es gibt im Köper mehr Viren, was die schnelle Zunahme der Infektionszahlen erklären würde.

Wenn man die Biologie betrachtet, weist das Virus, wie Sie bereits erwähnt haben, diese Mutation in Aminosäure 501 im Spike-Protein in der Rezeptorbindungsdomäne auf, die wir bereits als eine wirklich wichtige Stelle für die Infektion identifiziert haben.

Forscher haben gezeigt, dass diese Mutation für die Rezeptorbindung entscheidend ist. Das ist die gleiche Mutation, die auch in Südafrika vorkommt. Dies wäre die molekulare Erklärung für die höhere Reproduktionsrate und Viruslast. All diese Dinge greifen ineinander…

… Obwohl wir noch nicht alle biologischen Details dieses Virus kennen, ist es wichtig, jetzt zu handeln, um die Ausbreitung zu stoppen. Das hat die britische Regierung dazu gebracht, die strengen Maßnahmen zu verordnen.

Aber wir warten noch auf die vollständige funktionale Charakterisierung. Wir wollen genau wissen, was los ist. Ich denke, das Interessante an den Varianten aus Südafrika und Großbritannien ist, dass es nicht nur diese eine Mutation ist, also eine Veränderung der Aminosäure 501. Diese Linien weisen im Vergleich zu anderen eine große Anzahl von Veränderungen auf, was wirklich faszinierend ist.

Für deren Entstehung gibt es eine Hypothese, die sehr plausibel ist: Möglicherweise hat sich die Mutante in einem Menschen entwickelt, der immungeschwächt ist. Solche Patienten leiden viel länger an einer chronischen COVID-19-Infektion. Denn sie generieren nur ein partielle Immunantwort. Vielleicht hat sich die Virus-Variante dadurch auf ungewöhnliche Weise unter einem besonderen Selektionsdruck entwickelt. Das ist keineswegs bewiesen, aber es ist eine interessante Theorie.

Topol: Es gab einige Fälle von immungeschwächten Patienten, bei denen SARS-CoV-2 sich rasch veränderte, daher trifft das Ihren Punkt gut.

Die andere Frage, Eddie, ist, dass in den Vereinigten Staaten Rekonvaleszenz-Plasma ohne Evidenz bei Hunderttausenden von Menschen verwendet wird. Könnte das auch zu einer weiteren Evolution des Virus führen?

Holmes: Ich denke, das hängt von dem Anteil der Personen – in Relation zur Gesamtbevölkerung – ab, die mit dieser Therapie behandelt werden. Das ist eine Art Zahlenspiel. Es muss Selektionsdruck bestehen, damit sich das Virus weiterentwickelt. Wenn die meisten Menschen in der Bevölkerung Rekonvaleszenz-Plasma bekommen würden, entstünde ein hoher Selektionsdruck. Falls es nur ein kleiner Teil ist, denke ich nicht, dass es zu einer starken Selektion kommt.

Der Fall der B117-Variante könnte jedoch anders liegen, nämlich dass die Veränderung nur in einem Individuum auftrat. Der Patient hatte eine chronische Corona-Infektion mit einer hohen viralen Replikationsrate. Somit fand die Evolution in einer Person statt. Das ist der Grund, warum es so ungewöhnlich ist.

Wie Sie erwähnten, kennt man von einigen anderen immungeschwächten Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion Mutationen, wie man sie auch bei Noro-- und Influenza-Virusinfektionen sieht. Ich habe dies auch bei meiner früheren Forschung beobachtet. Sicherlich eine sehr interessante Theorie.

Diese aktuelle Variante müssen wir auf jeden Fall engmaschig überwachen. Wir müssen mehr über deren biologische Eigenschaften erfahren und beobachten, wie die Impfstoffe damit umgehen. Das ist die Schlüsselfrage.

Ich denke, diese Untersuchungen werden derzeit im Vereinigten Königreich durchgeführt, und ich drücke die Daumen, dass sich herausstellt, dass die Impfstoffe immer noch auf dem neuesten Stand sind. Wenn ja, können wir erleichtert aufatmen, denke ich.

Bedarf an Booster Shots in der Zukunft

Topol: Denken Sie, dass wir, selbst wenn die aktuellen Impfstoffe gut wirken, Booster-Shots mit Impfstoffen in Betracht ziehen müssen, die in den kommenden Jahren an weitere Veränderungen des Virus angepasst werden?

Holmes: Das ist eine gute Frage. Wir müssen über die Evolution in verschiedenen Phasen nachdenken. Während der 1. Phase, im Grunde den größten Teil des Jahres 2020, hatten Sie ein Virus, das sich in Populationen ausgebreitet hat, in denen es keine Immunität gab. Unter diesen Umständen gibt es keinerlei Druck auf die Immunselektion des Virus. Jede Virus-Linie kann überall einen anfälligen Wirt finden, der infiziert werden kann. Das Virus hat es einfach, sich zu verbreiten.

Wenn dann die Immunität in der Bevölkerung steigt, hoffentlich durch Impfung – obwohl einige Länder wie die Vereinigten Staaten und das Vereinigte Königreich sich wirklich bemühen, dies ohne Impfung zu erreichen –, wird dies die Situation verändern.

Sie werden sehen, dass sich das Virus vom jetzigen Typ wegentwickeln wird, da bin ich mir sicher. Im Moment entwickelt es sich etwas langsamer als einige RNA-Viren und vielleicht 3-mal langsamer als das Influenza-Virus. Die Evolutionsrate ist nicht abnormal niedrig, eher durchschnittlich. Aber niedriger als bei der Grippe.

Steigt die Immunität in der Bevölkerung, wird sich das Virus dem Immunsystem nach und nach entziehen. Das wird passieren, als unvermeidliche Folge der natürlichen Selektion, wie sie seit Jahrtausenden abläuft. Wir werden die Impfstoffe dann sehr wahrscheinlich irgendwann aktualisieren müssen. Das kann 2 Jahre dauern, oder auch 5, oder aber vielleicht auch nur ein Jahr. Ich weiß nicht, wie lange.

Für mich ist aber klar, dass der Druck der Immunselektion das Virus auf eine bestimmte Art und Weise vorantreiben wird. Sie werden wahrscheinlich eine direktere Evolution sehen als in der Vergangenheit, da es für das Virus dann schwieriger wird, einen anfälligen Wirt zu finden, weil zu viele Menschen immun gegen SARS-CoV-2 sind. Nur die stärkste Virus-Variante wird es schaffen, und deren „Fitness“ wird von einer bestimmten Antigen-Konfiguration bestimmt?

Die Zunahme der Immunität ändert den Selektionsdruck. Ich denke, die Infektionen werden auch saisonaler verlaufen. Zu Beginn musste das Virus keine saisonale Abhängigkeit aufweisen, da mit relativ großer Sicherheit viele Mensch zu jeder Zeit für jede mögliche Variante anfällig war. Wenn die Immunität steigt, und es in der Bevölkerung immer weniger anfällige Personen gibt, werden die optimalen Bedingungen für die Verbreitung wichtiger. Das Virus ändert sein Verhalten aufgrund der zunehmenden Immunität.

Topol: Dies ist ein zentraler Punkt, den Sie ansprechen. Die Evolution des Virus ist ein Wettlauf mit der Herdenimmunität, die natürlich durch die Vakzine unterstützt wird. Wir können nicht mit einem Ende der Pandemie rechnen, nur weil 80% der Welt geimpft sind. Handelt es sich bei COVID-19 um eine endemische Geschichte, würden Sie das so sagen?

Holmes: Ich würde darauf wetten, dass es sich bei SARS-CoV-2 um ein endemisches Atemwegsvirus handelt. Absolut. Selbst wenn wir das beste Impfstoff-Programm aller Zeiten mit großer Reichweite einführen, werden wir nicht alle parallel impfen können. Das Virus wird schnell genug evolvieren, um sich seine Verbreitung zu sichern und immer wieder anfällige Menschen zu infizieren. Ich denke, es wird endemisch. Absolut.

Topol: Nun, das ist aufregend, nicht wahr? Es ist interessant, mit einem führenden Evolutionsvirologen zu sprechen, weil man eine andere Perspektive bekommt. Damit beschäftigen Sie sich ja schon Ihr ganzes Leben lang, und Sie verstehen wirklich den Kontext dessen, was wir gerade in der Pandemie beobachten.

Holmes: Dazu gehört auch, Vergleiche mit der Evolution von anderen Viren zu ziehen.  Ich arbeite an vielen verschiedenen Viren und beobachte ähnliche Muster. SARS-CoV-2 ist vergleichsweise zu anderen nicht besonders mysteriös. Kein magisches Virus. Es hat die typischen Eigenschaften von Atemwegsviren und unterliegt den gleichen Regeln der Epidemiologie und Evolution. Sie funktionieren ziemlich gut.

Ich kann nicht vorhersagen, welche Mutationen in welcher Reihenfolge oder zu welcher Zeit auftreten werden, aber ich denke, ich kann ziemlich sicher vorhersagen, dass sie sich entwickeln und der Immunität des Menschen entkommen werden, wie es auch sonst immer bei Viren der Fall ist. Ich denke, das ist eine ziemlich sichere Vorhersage.

Topol: Würden Sie sagen, wir hatten Glück, dass das Spike-Protein uns die Möglichkeit geboten hat, einen wirksamen Impfstoff zu entwickeln? Hätten Sie zum Beispiel die 95-prozentige Wirksamkeit von Impfstoffen vorhergesagt?

Holmes: Nein. Ich war optimistisch, dass wir einen Impfstoff bekommen würden. Ich dachte mehr an 60, vielleicht 70 Prozent Wirksamkeit – im Optimalfall. Sicher nicht 95 Prozent, was absolut spektakulär ist. Und sogar mehrere Impfstoffe erreichen diesen Wert. Vor einigen Monaten habe ich mit dem Wellcome Trust ein kleines Gedankenspiel unternommen, um herauszufinden, wie die Zukunft in 5 bis 10 Jahren aussehen könnte – im Hinblick auf Impfungen, Immunität und Virostatika.

Unser Best-Case-Szenario als Zukunftsperspektive war ein Impfstoff mit dieser hohen Wirksamkeit. Unser mittleres, wahrscheinlichstes Szenario war viel schlechter. Ich denke, mit den Impfungen haben wir eine sehr gute Ausgangsposition erlangt, in unglaublich hoher Geschwindigkeit. Die Forscher haben hier einen hervorragenden Job gemacht.

Das Interview wurde von Michael van den Heuvel aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

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