Der 2. Krebs; Gefahren durch PARP-Hemmer; Lockerungen beim Rektum-Ca – 5 neue onkologische Erkenntnisse zum Jahreswechsel

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

5. Januar 2021

Im Onko-Blog dieser Woche geht es um das Risiko von Krebsüberlebenden, erneut ein Karzinom zu entwickeln. Bei akuter myeloischer Leukämie erwies sich die Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin als lebensverlängernd. Bei den PARP-Inhibitoren entpuppen sich myelodysplastisches Syndrom (MDS) und AML als seltene, aber gefährliche mögliche Nebenwirkungen. Patienten mit Rektumkarzinom, die mindestens 3 Jahre in kompletter Remission sind, müssen bei der Watch-and-Wait-Strategie nicht mehr so intensiv überwacht werden. Und beim vorbehandelten Weichgewebssarkom scheint die Kombi von Gemcitabin mit Pazopanib die Wirksamkeit etwas verstärken zu können.

  • Krebsüberlebende: Risiko für erneutes Karzinom bleibt oft hoch

  • AML: Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin lohnt

  • Ovarialkarzinom: Erhöhen PARP-Inhibitoren das Risiko für MDS und AML?

  • Rektumkarzinom mit 3 Jahre komplettem Ansprechen: Watch-and-Wait kann gelockert werden

  • Weichgewebssarkom: Kombi von Pazopanib mit Gemcitabin zeigt Wirkung

Krebsüberlebende: Risiko für erneutes Karzinom bleibt oft hoch

Wer eine primäre Krebserkrankung überlebt hat, dessen Risiko, erneut an einem primären Karzinom zu erkranken, bleibt im Vergleich zur Normalbevölkerung erhöht. Bei Männern ist das Risiko für ein weiteres primäres Karzinom um 11% und das Risiko, daran zu sterben um 45% erhöht, bei Frauen betragen die entsprechenden Werte 10% und 33%.

Dies ergab eine retrospektive Kohortenstudie einer US-amerikanischen Arbeitsgruppe, die Daten von Krebsüberlebenden aus der SEER Database (Surveillance, Epidemiology, and End Results Program) analysiert hat.

Wie die Forscher in JAMA berichten, kam es unter den 1.537.101 Langzeit-Überlebenden (Durchschnittsalter 60,4 Jahre, 48,8% Frauen) zu 156.442 weiteren primären Krebserkrankungen und zu 88. 818 dadurch bedingten Todesfällen während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 7,3 Jahren.

„Glücklicherweise besteht für die häufigsten Krebserkrankungen, nämlich Prostatakrebs bei Männern und Brustkrebs bei Frauen, die fast die Hälfte aller Karzinome ausmachen, nur ein geringes Risiko erneut an einem Primärkarzinom zu erkranken“, kommentiert Dr. Peter Lin, Ontario, Kanada, die Daten bei Practice update.

Das höchste Risiko, im Verlauf ihres Lebens erneut an Krebs zu erkranken, haben Patienten mit einem Kehlkopfkarzinom. Sie entwickelten später gehäuft ein Mund- und Rachen- oder Ösophagus-Karzinom oder Lungenkrebs.

Lin weist darauf hin, dass die Publikation 4 sehr praktische Tabellen enthält, in denen man nachsehen kann, bei welchen Krebsarten welche weiteren Karzinome häufig sind. Mit Hilfe der Tabellen können die betroffenen Personen gezielter überwacht werden.

Außerdem lasse sich ein Teil dieser 2. Primärkarzinome verhindern: Krebserkrankungen, die mit dem Rauchen assoziiert sind, wie Mundhöhlen-, Rachen- Speiseröhren-, Blasen- und Lungenkarzinom machten 26 bis 45% der Zweiterkrankungen aus. Die Patienten zum Rauchverzicht zu motivieren, sei daher essenziell. Als weitere Maßnahmen zur Prävention erneuter Krebserkrankungen nennen die Autoren eine Normalisierung des Körpergewichts und eine Infektionsprophylaxe durch Impfen etwa gegen HPV und Hepatitis B sowie die Behandlung einer Hepatitis C.

Auch die Autoren des begleitenden Editorials in JAMA betonen die große Bedeutung des gesunden Lebensstils für die Krebsprävention sowohl bei Langzeit-Überlebenden als auch bei bislang noch nicht an einem Karzinom Erkrankten.

AML: Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin lohnt

Ältere Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in Remission nach einer Chemotherapie können von einer Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin profitieren. Im Vergleich zu Placebo ist ihr Gesamt- und ihr krankheitsfreies Überleben signifikant verlängert.

Dies ergab die randomisierte, doppelblinde Phase-3-StudieQUAZAR-AML-001, die von einer internationalen Arbeitsgruppe im New England Journal of Medicine publiziert worden ist.

Oral applizierbares Azacitidin ist eine hypomethylierende Substanz, die über 14 oder 21 Tage in 28-Tage-Zyklen gegeben werden kann. Das pharmakokinetische Profil unterscheidet sich von der im Handel verfügbaren parenteralen Darreichungsform. Studien hatten gezeigt, dass auf parenterales Azacitidin resistente Patienten auf die orale Darreichungsform ansprechen.

In die Studie waren 472 Patienten im medianen Alter von 68 Jahren mit AML eingeschlossen worden, die sich in vollständiger Remission befanden und nicht für eine hämatopoetische Stammzell-Transplantation in Frage kamen.

Randomisiert erhielten sie orales Azacitidin oder Placebo. In der Verumgruppe überlebten die Patienten im Median 24,7 Monate und damit signifikant länger als in der Placebogruppe mit 14,8 Monaten (p < 0,001). Das krankheitsfreie Überleben war mit 10,2 versus 4,8 Monaten ebenfalls signifikant länger (p < 0,001).

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren in beiden Gruppen gastrointestinale Störungen vom Schweregrad 1 oder 2. Häufige Grad-3/4-Nebenwirkungen waren Neutropenie (41% Verum, 24% Placebo) und Thrombozytopenie (22% Verum und 21% Placebo). Die Lebensqualität blieb unter Azacitidin erhalten.

Allerdings räumen die Autoren ein, dass trotz des nachgewiesenen Überlebensvorteils der Erhaltungstherapie mit Azacitidin das Risiko eines Rückfalls und eines Tods durch AML bestehen bleibe.

Ovarialkarzinom: Erhöhen PARP-Inhibitoren das Risiko für MDS und AML?

Die Behandlung mit Poly-ADP-Ribose-Polymerase(PARP)-Inhibitoren ist mit einem erhöhten Risiko für ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) und eine akute myeloische Leukämie (AML) assoziiert, wobei die Erkrankungen zwar selten sind, aber schon nach einer kurzen Behandlungsdauer auftreten können.

Dies ergab ein systematischer Review mit Metaanalyse von 18 klinischen Studien, in denen PARP-Inhibitoren im Vergleich zu Placebo eingesetzt worden waren. Die Ergebnisse hat eine französische Arbeitsgruppe in Lancet Haematology publiziert.

PARP-Inhibitoren erhöhten das Risiko für MDS und AML mit einer Odds-Ratio von 2,63 (p = 0,026) um mehr als das Doppelte. Die AML- und MDS-Inzidenz lag bei 0,73% unter PARP-Inhibitor und bei 0,47% unter Placebo.

Alle Fälle waren in Studien beim Ovarialkarzinom aufgetreten. Dies erklärten die Untersucher damit, dass die Nachbeobachtungszeiten bei diesem Tumor am längsten waren.

Auch bei Studien mit anderen Therapien im Kontrollarm war das Risiko unter PARP-Inhibitoren mit einer OR von 2,25 signifikant erhöht (p = 0,033).

Analysen ergaben, dass das erhöhte MDS- und AML-Risiko nicht durch die vorherige systemische Therapie, den eingesetzten PARP-Inhibitor, die Dauer der Therapie oder der Nachbeobachtungszeit beeinflusst war.

Im begleitenden Editorial in Lancet Haematology weist Dr. Anna V. Tinker, Abteilung für Medizinische Onkologie der Universität von British Columbia, Vancouver, Kanada; darauf hin, dass man weitere Informationen zum MDS- und AML-Risiko abwarten müsse, etwa wenn weitere Daten aus Studien bei anderen Tumoren vorliegen. Doch solle der Befund, dass MDS und AML schon bei kurzer Therapiedauer auftreten können, Anlass zu erhöhter Wachsamkeit sein. Auch sollten die Patienten über die seltene, aber lebensbedrohliche Nebenwirkung der PARP-Inhibitoren aufgeklärt werden und sie sollten sorgfältig auf hämatologische Veränderungen überwacht werden.

Rektumkarzinom mit 3 Jahre komplettem Ansprechen: Watch-and-Wait kann gelockert werden

Bei Patienten mit einem Rektumkarzinom, die über 3 Jahre anhaltend ansprechen, kann die Überwachung mit einer Watch-and-Wait-Strategie wohl etwas gelockert werden. Dies schließt eine internationale Arbeitsgruppe aus einer retrospektiven Analyse der International Watch & Wait-Database (IWWD), deren Ergebnisse sie nun in Lancet Oncology  Anfang Januar 2021 publiziert haben.

Eine Watch-and-Wait-Strategie ist derzeit nach neoadjuvanter Radiochemotherapie denkbar, wenn eine komplette lokale Remission erreicht worden ist. Die Patienten müssen jedoch intensiv überwacht werden.

Die Arbeitsgruppe analysierte nun in einer retrospektiven, multizentrischen Registerstudie mit Daten der IWWD, wie hoch die Wahrscheinlichkeit von Patienten war, unter der Watch-and-Wait-Strategie kein Rezidiv zu erleiden.

Für Patienten, die nach einem Jahr noch ohne lokales Rezidiv waren, betrug die Wahrscheinlichkeit für weitere 2 Jahre Rezidivfreiheit 88,1%. Hielt das komplette Ansprechen 3 Jahre an, stieg die Wahrscheinlichkeit, weitere 2 Jahre frei von lokalen Rezidiven zu bleiben, sogar auf 97,3% und bei 5 Jahren auf 98,6%. Auch die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten distanter Metastasen wurde umso geringer, je länger die Patienten komplett ansprachen.

Deshalb schlussfolgerten die Autoren: „Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Intensität der aktiven Überwachung bei Patienten mit einem Rektumkarzinom unter Watch-and-Wait-Strategie verringert werden kann, wenn sie innerhalb der ersten 3 Jahr nach Beginn der Überwachung weiterhin ein komplettes klinisches Ansprechen zeigen.“

Weichgewebssarkom: Kombi von Pazopanib mit Gemcitabin zeigt Wirkung

Die Kombination aus Gemcitabin und Pazopanib verlängerte in einer offenen Phase-2-Studie bei Patienten mit vorbehandeltem Weichgewebssarkom das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Pazopanib-Monotherapie.

Weichgewebssarkome sind seltene Tumoren des mesenchymalen Gewebes und machen etwa 1% aller Tumorerkrankungen im Erwachsenenalter aus. Sie sind durch eine Vielzahl unterschiedlicher histologischer Subtypen mit spezifischen Eigenschaften und klinischen Charakteristika gekennzeichnet.

Die Erstlinienbehandlung besteht meist aus Doxorubicin und Ifosfamid. In nachfolgenden Therapielinien hat sich unter anderem der Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib als wirksam erwiesen. Unklar war bislang, welche Effekte die zusätzliche Gabe von Gemcitabin zu Pazopanib hat.

Die deutsche Sarkom-Arbeitsgruppe in der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) hat nun unter Leitung von Prof. Dr. Hans-Joachim Schmoll, Klinik für Innere Medizin IV – Hämatologie, Onkologie, Universitätsklinik Halle-Wittenberg, Ende Dezember 2020 online in JAMA Oncology  die Ergebnisse der PAPAGEMO-Studie publiziert.

In dieser offenen Phase-2-Studie wurden 86 Patienten in 14 deutschen Zentren mit Weichgewebssarkom und Progression nach Therapie mit Anthracyclin und/oder Ifosfamid randomisiert mit Pazopanib plus Gemcitabin oder Pazopanib allein behandelt. An einem Leiomyosarkom litten 26%, an einem Liposarkom 19% der Patienten.

Nach einem medianen Follow-Up von 12,4 Monaten wurde der primäre Endpunkt erreicht, das progressionsfreie Überleben nach 12 Wochen war mit 74% in der Kombinationsgruppe signifikant besser als mit 47% in der Monotherapie-Gruppe (p = 0,01). Die Patienten im Kombinationsarm lebten im Median 5,6 Monate ohne Progression der Erkrankung, im Monotherapiearm nur 2,0 Monate. Die Gesamtüberlebenszeiten waren mit 13,1 versus 11,2 Monaten aber ähnlich. Die objektive Ansprechrate war mit 11% unter Gemcitabin/Pazopanib und 5% unter Pazopanib gering.

„Diese Ergebnisse legen eine klinische Aktivität der Kombination nahe, aber sie sollten in einer Phase-3-Studie mit einer homogeneren Population, z.B. nur mit Leiomyosarkomen, bestätigt werden“, so die Schlussfolgerung der Autoren.

 

Kommentar

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