Mikrothromben und massive Angiogenese: Wie Obduktionen bei COVID-19 die Therapie vorangebracht haben

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

21. Dezember 2020

„Wir lernen von den Toten für die Lebenden“ – wie sehr der Satz von Prof. Dr. Klaus Püschel, bis September Direktor des Instituts für Rechtsmedizin am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), auf COVID-19 zutrifft, wurde auf dem Online-Kongress der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) deutlich [1]

 
Wir lernen von den Toten für die Lebenden. Prof. Dr. Klaus Püschel
 

Arbeitsgruppen um Püschel und Prof. Dr. Stefan Kluge, Direktor der Klinik für Intensivmedizin am UKE Hamburg, war es gelungen, durch Sektionen multiple Venenthrombosen und tödliche Lungenembolien bei verstorbenen COVID-19-Patienten nachzuweisen. Daraus ergab sich, dass nicht die virenbedingte Pneumonie und die dadurch verursachte Störung des Gasaustauschs, sondern Herzversagen aufgrund der weitgehenden Verlegung der Lungenstrombahn durch Lungenembolien für einen großen Teil der Todesfälle verantwortlich ist.

Püschel erinnerte daran, dass das Robert Koch-Institut (RKI) noch vor einem Dreivierteljahr von Obduktionen an Verstorbenen mit COVID-19 abgeraten hatte, weil Bedenken bestanden, Mitarbeiter könnten sich über infektiöse Aerosole anstecken. „Ich habe das nicht verstanden, denn Obduktionen bei COVID-19 sind sicher unproblematischer als beispielsweise bei Creutzfeld-Jakob-Erkrankungen, bei HIV, Tuberkulose oder Hepatitis. COVID-19 ist für den Obduzenten keine besondere Situation.“

Eine Anordnung des Hamburger Senats mit Berufung auf das IfSG § 25(4) ermöglichte dann den Rechtsmedizinern, in Hamburg alle mit COVID-19 Verstorbenen zu obduzieren.

Spezieller Sektionssaal für COVID-19-Verstorbene

Wie Püschel berichtet, wurde ein spezieller Sektionssaal für COVID-19 hergerichtet, der über eine Tischabsaugung verfügt, so dass die Aerosolbildung unproblematisch gewesen sei, ansonsten habe man die üblichen Schutzmaßnahmen eingehalten. „Und bis heute hat sich bei den über 200 Sektionen sowohl bei den Obduzenten als auch bei den Hilfskräften keine Infektion gezeigt, es gab auch keine Antikörperbildung“, berichtete Püschel. Entsprechend hat das RKI seine Einschätzung revidiert und stuft Obduktionen an Verstorbenen mit COVID-19 unter entsprechenden Schutzmaßnahmen als sinnvoll ein. 

 
Bis heute hat sich bei den über 200 Sektionen sowohl bei den Obduzenten als auch bei den Hilfskräften keine Infektion gezeigt. Prof. Dr. Klaus Püschel
 

Die Verstorbenen waren überwiegend ältere multimorbide Menschen. „Wir haben zu einem sehr hohen Prozentsatz pulmonale Vorerkrankungen gefunden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aber auch metabolische Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus und Adipositas, Malignome, Demenz – also das gesamte Spektrum.“

Püschel und seine Kollegen hatten auch untersucht, ob Verstorbene noch infektiös sind und fanden tatsächlich vermehrungsfähige SARS-CoV-2-RNA bis zu einer Woche postmortal. Prinzipiell, so Püschel, gehe damit von Verstorbenen zwar eine Infektionsgefahr aus, das gelte aber nicht, wenn der Leichnam da liege und nicht bewegt werde. Dies ist eine wichtige Erkenntnis aus Püschels Sicht, denn das heißt, dass Angehörige und Freunde „normal Abschied vom Verstorbenen nehmen können“.

Die Obduzenten fanden verfestigtes Lungengewebe mit praktisch kaum noch vorhandener Belüftung und auffällig viele Thrombosen und Embolien. „Wir haben Virusmaterial überall in den inneren Organen gefunden, etwa in der Niere. SARS-CoV-2-RNA fand sich auch im Herzmuskel, und es gab einzelne Berichte über Endo- und Myokarditis im Rahmen der Infektion.“

Im Hirngewebe wurde ebenfalls Virusmaterial nachgewiesen: „Dazu zeigten sich unspezifische Entzündungsreaktionen in verschiedenen Hirnregionen, die aber nicht entscheidend für den klinischen Verlauf waren“, so Püschel. Die Untersuchung von Nerven ergab Virusmaterial im Nervus olfactorius und auch in den Epithelien der Riechzellen in der Nase.

„Da kann man nachvollziehen, dass Geschmack und Geruch eingeschränkt sind und dass tatsächlich entlang der Ganglien und der Nerven eine Invasion des Virus ins Gehirn erfolgen kann. Der zweite Weg ist der über die Blutbahn“, erklärte Püschel. 

Primäres Zielorgan von SARS-CoV-2 ist die Lunge

Wie hoch der Anteil an Thrombosen und Embolien bei den Verstorbenen tatsächlich ist, berichtete PD Dr. Dominik Wichmann, Oberarzt der Intensivmedizin am UKE und Autor der im August erschienenen kleinen Kohortenstudie mit 12 obduzierten COVID-19-Patienten. Alle 12 Patienten wiesen das Bild einer schweren viralen Pneumonie auf. Unerwartet allerdings war, dass 4 der 12 Verstorbenen Lungenembolien aufwiesen und 8 Patienten eine tiefe Beinvenenthrombose. Damit sei die Inzidenz von venösen Thromboembolien bei COVID-19 massiv erhöht.

Histologisch, so Wichmann, zeigten sich bei den an akutem Lungenversagen (ARDS) verstorbenen Patienten klassische Auffälligkeiten, die auch bei anderen Infektionserkrankungen und anderen ARDS-Ursachen vorkommen: lymphozytäre Infiltrate, die mit einem zellreichen Infiltrat die Luftdiffusion deutlich erschweren, später hyaline Membranen, die weiter zu einer Diffusionsverschlechterung führen. In einigen Teilen der Lunge setzten schon wieder Regenerationsprozesse ein, nachweisbar waren Metaplasien und in einigen Bereichen Mikrothromben in der Gefäßversorgung der Lunge, die durch Clotting-Phänomene hervorgerufen werden.

Die Forscher fanden auch eine lymphozytäre Infiltration im Myokard. Eine Arbeit in JAMA Cardiology stützt den Befund. Bei 39 obduzierten COVID-19-Patienten wurde eine massive Steigerung der Inflammationsmarker im Myokard gefunden. Die virale Infektion löste offenbar eine Komponente aus, die vergleichbar mit einer Myokarditis ist.

Als primäres Zielorgan von SARS-CoV-2 identifizierten Wichmann und seine Kollegen dennoch die Lunge, in einigen (seltenen) Fällen scheint auch eine Vermehrung der Viren in anderen Organen möglich (Herz, Niere). Die Relevanz ist aber noch unklar.

Mikrothromben und massive Angiogenese

Die im Sommer im New England Journal of Medicine erschienene Studie von Prof. Dr. Danny Jonigk und seinen Kollegen trug wesentlich zum Verständnis bei, weshalb die Lungenfunktion bei SARS-CoV-2-Infizierten mit schweren Krankheitsverläufen so stark beeinträchtigt ist. Jonigk, Pathologe an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) und Mitglied des Deutschen Zentrums für Lungenforschung (DZL), und sein Team untersuchten Lungengewebe von 7 an COVID-19 und 7 an Influenza Verstorbenen. Sie nutzten dazu Mikro-Computertomografie, 3D-Elektronenmikroskopie und verschiedene molekularbiologische Methoden.

Zunächst konnten die Wissenschaftler das bereits bekannte akute Schadensmuster in der Lunge von COVID-19-Patienten nachweisen, den diffusen Alveolarschaden. Darüber hinaus fand das Team eine massive Anzahl von Blutgerinnseln in allen Abschnitten der Blutgefäße in der Lunge, vor allem aber in den Kapillaren. Die Mikrothromben verstopfen die feinen Lungengefäße und vergrößern so zusätzlich die Atemnot des Patienten. Das Phänomen ist zwar auch in schwer geschädigten Lungen nach Influenza-Infektionen bekannt, doch die Zahl dieser kleinen Verstopfungen sei bei Grippe-Toten wesentlich geringer, so Jonigk.

Besonders auffällig ist zudem ein Befund, der ansonsten von Tumorerkrankungen, Autoimmunkrankheiten oder Vernarbungsprozessen bekannt ist: SARS-CoV-2 löst offenbar eine besondere Form von Gefäßneubildungen in der Lunge aus. „Diese sogenannte intussuszeptive Neoangiogenese ist bisher im Rahmen des diffusen Alveolarschadens noch nicht beschrieben worden und unterscheidet COVID-19 grundlegend von vergleichbar schweren Lungeninfektionen durch Influenzaviren“, erklärt Jonigk.

Vergleicht man ein durch COVID-19 verursachtes akutes Lungenversagen mit ARDS aufgrund anderer Ursachen, sind „die initialen Prozesse wahrscheinlich identisch“, sagt Wichmann. „Doch die im zweiten Schritt einsetzende massiv gesteigerte Angiogenese ist auffällig und erklärt, weshalb Dexamethason bei schwer Erkrankten in der Spätphase der Erkrankung möglicherweise hilft, weil es genau diese Angiogenese unterbinden kann.“ 

 
Die im zweiten Schritt einsetzende massiv gesteigerte Angiogenese ist auffällig und erklärt, weshalb Dexamethason bei schwer Erkrankten in der Spätphase der Erkrankung möglicherweise hilft. PD Dr. Dominik Wichmann
 

Basierend auf den Studien konnten innerhalb kurzer Zeit wesentliche Verbesserungen bei der Therapie von COVID-19-Patienten erreicht werden:

  • Die Erkenntnisse zu Thromboembolien bei COVID-19 flossen in die Therapieempfehlungen ein. Aktuell laufen große Studien zum möglichen Nutzen einer Antikoagulation bei COVID-19.

  • Auf Basis dieser Erkenntnisse sind weltweit mehrere Studien zur prophylaktischen Antikoagulation bei COVID-19 gestartet- So z.B. die HERO-19-Studie unter Führung des UKE.

  • Die RECOVERY-Studie bestätigt den Nutzen der anti-entzündlichen Dexamethason-Therapie bei schwerem COVID-19-Verlauf.

 

Kommentar

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