Gentherapie gegen Beta-Thalassämie und Sichelzellanämie: Forscherteams aus USA und Regensburg melden erste Erfolge

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

14. Dezember 2020

Hämoglobinopathien wie die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie und die Sichelzellenkrankheit sind monogene Erkrankungen mit schwerem, teils lebensbedrohlichem Verlauf. Sie lassen sich bislang nicht heilen; Therapien lindern nur die Symptome.

Doch nun berichten 2 Forschergruppen im New England Journal of Medicine über erfolgreiche erste Studienergebnisse, nach denen BCL11A zum Schlüsselfaktor einer künftigen Behandlung werden könnte [1,2]. Hemmt man diesen Transkriptionsfaktor mit dem Gen-Silencing oder mit der „Genschere“ CRISPR-CAS9, bildet der Körper fetales Hämoglobin. Es hat eine andere Struktur als adultes Hämoglobin und kann so dazu beitragen, die Symptome von Hämoglobinopathien abzumildern.

Die CRISPR/Cas9-Gentherapie ist bei einer Beta-Thalassämie-Patientin Ende 2019 weltweit erstmals am Universitätsklinikum Regensburg (UKR) durch Prof. Dr. Selim Corbacioglu, Leiter der Abteilung für Pädiatrische Hämatologie, Onkologie und Stammzelltransplantation, angewandt worden. Später konnten in dieser Studie auch erste Erfolge bei Behandlung von 3 Patienten mit einer Sichelzellkrankheit verzeichnet werden. Die Ergebnisse der insgesamt ersten 7 Patienten sind nun im New England Journal of Medicine mit Corbacioglu als Letztautor veröffentlicht worden [1].

Beta-Thalassämie und Sichelzellkrankheit: Bislang kaum Therapien

Zum Hintergrund: Die transfusionsabhängige Beta-Thalassämie und die Sichelzellanämie sind die weltweit häufigsten monogenetischen Erkrankungen – mit 60.000 bzw. 300.000 neuen Diagnosen pro Jahr.

Beide Erkrankungen werden durch Mutationen in Genen ausgelöst, die für Hämoglobin-Beta-Untereinheitsgen kodieren. Bei der Beta-Thalassämie führen Mutationen zu einer verminderten Synthese; teilweise fehlt das funktionsfähige Protein komplett. Dies bedingt ein Ungleichgewicht verschiedener Untereinheiten des Hämoglobins. Die Erythropoese, also die Bildung von reifen Erythrozyten, wird gestört.

 
Für Patienten, die an Beta-Thalassämie oder der Sichelzellerkrankung leiden, war die Hoffnung auf Heilung bislang stets mit einer Blutstammzelltransplantation verbunden. Prof. Dr. Selim Corbacioglu
 

Sichel-Hämoglobin ist das Ergebnis einer Punktmutation im Hämoglobin-Gen, bei der Glutaminsäure an Position 6 durch Valin ersetzt wird. Die Polymerisation von sauerstoffarmem Sichel-Hämoglobin verursacht Erythrozyten-Deformationen, Hämolyse, Anämie, schmerzhafte episodische Gefäßverschlüsse und Organschäden. Die Lebenserwartung verringert sich.

Momentan haben Ärzte kaum Möglichkeiten, um Patienten zu helfen. Bei der Beta-Thalassämie setzen sie auf Bluttransfusionen und Eisen-Chelate. Wer an der Sichelzellkrankheit leidet, erhält ebenfalls Transfusionen, aber auch Analgetika und Hydroxyharnstoff.

Innovative Therapien wie Luspatercept und Crizanlizumab verringern bei Beta-Thalassämie den Transfusionsbedarf. Und bei Sichelzellanämie kommt es zu weniger vaso-okklusiven Episoden. Ursachen werden so aber nicht behoben.

„Für Patienten, die an Beta-Thalassämie oder der Sichelzellerkrankung leiden, war die Hoffnung auf Heilung bislang stets mit einer Blutstammzelltransplantation verbunden“, erläutert Corbacioglu. Aber weniger als 20% aller Patienten finden geeignete Spender.

Heiße Spuren aus genomweiten Assoziationsstudien

Eine mögliche Lösung: Schon länger wissen Forscher, dass hohe Spiegel an fetalem Hämoglobin mit geringeren Morbiditäten und Mortalitäten assoziiert sind. Neugeborene und Kleinkinder haben keine Symptome, solange ihr Körper viel fetales Hämoglobin herstellt. Im 1. Lebensjahr sinkt der Spiegel, und die Beschwerden treten auf.

Bei genomweiten Assoziationsstudien fanden Wissenschaftler Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs), die mit einer erhöhten Expression von fetalem Hämoglobin bei Erwachsenen in Verbindung stehen. Einige dieser SNPs befinden sich im BCL11A-Locus auf Chromosom 2 und sind mit einem geringeren Schweregrad der Hämoglobinopathien assoziiert.

BCL11A ist ein Transkriptionsfaktor. Er unterdrückt in nativer Form die Bildung von fetalem Hämoglobin. SNPs, die mit fetalem Hämoglobin assoziiert sind, regulieren die BCL11A-Expression herunter und erhöhen die Expression von fetalem Hämoglobin. Dieser Befund eröffnet Möglichkeiten zur Therapie: Inaktiviert man BCL11A, sollte das zu mehr fetalem Hämoglobin führen und Symptome lindern.

Strategie 1: Gene posttranslatorisch „stummschalten“

Ob sich diese Strategie auch tatsächlich in der Praxis eignet, haben Dr. Erica B. Esrick von der Harvard Medical School, Boston, und ihre Kollegen bei der Sichelzellkrankheit untersucht [2].

Ihre Therapie bestand aus der Infusion von autologen CD34+-Zellen. Diese wurden mit einem Lentivirus-BCH-BB694-Vektor transduziert. Forschern gelang es, eine kurze Haarnadel-RNA in Zellen einzubringen. Die Methode ist als Gen-Silencing bekannt: Mit einer synthetischen komplementären RNA fängt man Boten-RNA (mRNA) ab, die für BCL11A kodiert. Damit wird die Translation, also die Biosynthese des damit kodierten Proteins, gestoppt.

6 Patienten mit Sichelzellkrankheit wurden nach Erhalt von BCH-BB694 mindestens 6 Monate lang beobachtet. Das mediane Follow-up betrug 18 Monate. In allen Fällen kam es zur Bildung von fetalem Hämoglobin. Klinische Manifestationen wurden abgemildert; teilweise hatten die Patienten gar keine Symptome mehr.

Strategie 2: CRISPR-Cas9-Geneditierung

Den 2. Weg haben die Regensburger gemeinsam mit Kollegen vom Children’s Hospital at TriStar Centennial, Nashville, gewählt. Sie arbeiten mit hämatopoetischen CD34+-Stamm- und Vorläuferzellen gesunder Spender. Mit der „Genschere“ CRISPR-Cas9 modifizieren sie die Zellen so, dass ein Enhancer (Verstärker) des BCL11A-Gens inaktiviert wird. Enhancer sind Abschnitte der DNA, die zur verstärkten Replikation eines Gens führen. Ohne diese Abschnitte werden Gene deutlich schwächer abgelesen.

 
Diese Entwicklung ist ein riesiger und wichtiger Schritt in eine Richtung, die es Ärzten ermöglicht, jetzt über weitere Krankheiten nachzudenken, für die eine Heilung bis dato jenseits unserer Möglichkeiten lag. Prof. Dr. Selim Corbacioglu
 

Ungefähr 80% der Allele an diesem Ort wurden in vitro modifiziert, ohne Hinweise auf Artefakte außerhalb des Ziels. Danach erhielten 2 Patienten die Zellen – 1 Patient mit Sichelzellanämie und 1 Patient mit Beta-Thalassämie. Mehr als 12 Monate später hatten beide Patienten einen hohen Anteil an gentechnisch modifizierten Zellen im Knochenmark und im Blut. Sie benötigten keine Bluttransfusionen mehr, und vaso-okklusive Episoden blieben aus. Laut Pressemeldung wurden 7 Patienten in die Studien aufgenommen. Das Paper stellt nur Ergebnisse von 2 Patienten vor.

„Diese Entwicklung ist ein riesiger und wichtiger Schritt in eine Richtung, die es Ärzten ermöglicht, jetzt über weitere Krankheiten nachzudenken, für die eine Heilung bis dato jenseits unserer Möglichkeiten lag“, sagt Corbacioglu. Und weiter: „Die Veröffentlichung der aktuellen Studienergebnisse im renommierten NEJM zeigt, wie wichtig und bahnbrechend die Erkenntnis ist, dass dieses vielversprechende Verfahren erfolgreich beim Menschen eingesetzt werden kann.“
 

Kommentar

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