Metaanalyse bestätigt: Lyse mit Alteplase nützt auch bei unklarem Schlaganfall-Beginn – Leitlinien stehen vor Änderung

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

10. Dezember 2020

Liegt ein Schlaganfall länger als 4,5 Stunden zurück, ist eine Thrombolyse eigentlich nicht mehr indiziert. Doch selbst wenn diese Frist überschritten ist, haben manche Patienten noch eine Chance, dank Lyse die Ischämie ohne bleibende neurologische Ausfälle zu überstehen. Entsprechende Hinweise lagen schon vor, jetzt werden sie durch eine Metaanalyse untermauert. Entscheidende Voraussetzung ist allerdings der Nachweis, dass noch Hirngewebe zu retten ist.

Prof. Dr. Götz Thomalla

„Unsere Metaanalyse bietet inhaltlich keine allzu großen Überraschungen, aber sie schafft eine solide Basis, damit die Lyse für eine weitere große Patientengruppe in die Leitlinien aufgenommen wird“, so umreißt Studienleiter Prof. Dr. Götz Thomalla im Gespräch mit Medscape die Bedeutung. Rund einem Viertel der Schlaganfallpatienten würden solche Empfehlungen zu Gute kommen.

Damit beziffert der Oberarzt der Klinik für Neurologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf ein Kollektiv, das Ärzte vor erhebliche Probleme stellt: jene Patienten, bei denen die Ischämie nachts eintritt, ohne dass sie es bemerken. Erst morgens erwachen sie mit den typischen Symptomen, so dass der Beginn unklar ist.

 
Unsere Metaanalyse … schafft eine solide Basis, damit die Lyse für eine weitere große Patientengruppe in die Leitlinien aufgenommen wird. Prof. Dr. Götz Thomalla
 

Hinzu kommen Menschen, oft Alleinstehende, die im Nachhinein aufgefunden werden und wegen einer Aphasie oder Bewusstseinsstörung zu genaueren Angaben nicht in der Lage sind. Unter diesen Umständen wurde die Lyse bisher nur sehr zurückhaltend eingesetzt.

Dass die Behandlung mit intravenöser Alteplase bei ihnen wenig Sinn hat, war jedoch nicht wirklich erwiesen. Nun präsentiert die Metaanalyse EOS – Akronym für ‚Evaluation of unknown Onset Stroke thrombolysis trials‘ – verlässliche Berechnungen zu Nutzen und Risiken. Thomalla und sein Team haben sie gleichzeitig im Lancet veröffentlicht und bei der gemeinsamen Konferenz von Europäischer und Weltschlaganfallorganisation ESO und WSO vorgestellt, der weltweit größten Tagung zu diesem Thema, in diesem Jahr per Video [1,2].

Die Publikation ist bereits auf Interesse gestoßen, wie Thomalla berichtet: „Derzeit prüft das Gremium, das die europäischen Leitlinien überarbeitet, unsere Daten, und wir sind optimistisch, dass sie in die aktualisierte Fassung eingehen. Die deutschen Leitlinien werden sich demnächst wohl anschließen.“

US-Leitlinien bereits geändert

Für diese Annahme spricht, dass die US-Leitlinien die Erkenntnisse bereits berücksichtigt haben. Die Grundlage dafür bot die 2018 publizierte europäische WAKE-UP-Studie, die Thomalla ebenfalls koordiniert hat und die ein Kernelement von EOS darstellt.

Denn WAKE-UP lieferte bereits Argumente gegen die langjährige Praxis, eine Thrombolyse nur einzuleiten, wenn der Schlaganfall mit Sicherheit vor höchstens 4,5 Stunden geschehen ist. Die Studie ergab: Selbst wenn der Beginn unbekannt ist, haben Patienten mit Alteplase signifikant weniger Behinderungen als ohne diese Therapie.

Allerdings hatten die Forscher WAKE-UP mit 503 Patienten vorzeitig beenden müssen, da die Finanzierung gestoppt worden war. Auch die anderen 3 Studien, die sie bei einer Datenbankrecherche als geeignet einstuften, waren abgebrochen worden – weil neue Einsichten dazwischenkamen oder die klinische Praxis sich geändert hatte.

 
Derzeit prüft das Gremium, das die europäischen Leitlinien überarbeitet, unsere Daten. Prof. Dr. Götz Thomalla
 

Die Resultate lauteten mit Vorbehalt: EXTEND mit 225 Patienten aus Finnland, Neuseeland, Australien und Taiwan stellte mit Alteplase ebenfalls deutlich geringere funktionelle Einschränkungen fest als mit Placebo. Dagegen ließ sich weder in der japanischen THAWS-Studie mit 131 Teilnehmern noch in der europäischen ECASS-4-Studie mit 119 Patienten ein Vorteil für die Lyse ablesen.

Metaanalyse mit Patienten, bei denen Lyse einen Gewinn haben kann

Für ihre Metaanalyse übernahm das Team um Thomalla die Zahlen nicht einfach, sondern prüfte die Befunde von jedem der insgesamt 843 Teilnehmer erneut. Alle waren nur dann für EXTEND, THAWS und ECASS ausgewählt worden, wenn sich bestätigt hatte, dass eine Lyse noch Hirngewebe vor dem Absterben bewahren konnte.

Ausschlaggebend war entweder der Nachweis mit MRT und CT, dass noch Perfusion stattfand, oder ein sogenannter Mismatch zwischen 2 unterschiedlichen MRT-Methoden: Wenn mit DWI-Sequenzen eine akute Läsion als heller Fleck erscheint, derselbe Bezirk aber mit FLAIR dunkel bleibt, zeigt dies an, dass die Schädigung noch relativ frisch ist und die Lyse einen Gewinn haben kann.

Weniger Beeinträchtigungen festgestellt

Zunächst ermittelten die Forscher die Wirksamkeit: Wie viele Patienten haben 90 Tage nach der Therapie keine oder nur geringe Beeinträchtigungen, also Werte von 0 oder 1 auf der modifizierten Rankin-Skala (mRS)?

Ergebnis: Mit Thrombolyse sind es 47%, mit Placebo oder Standardversorgung nur 39% – ein signifikanter Unterschied (Odds Ratio [OR] 1,5). Ähnlich gute Effekte hätten bisher nur Studien ergeben, in denen der Beginn des Schlaganfalls bekannt und das 4,5-Stunden-Fenster eingehalten war, schreiben die Autoren.

Die Verschiebung hin zu günstigeren mRS-Werten bestätigte sich für ein breites Spektrum von Variablen wie Alter, Geschlecht, Größe des Thrombus, Schwere des Schlaganfalls oder Alteplase-Dosis.

Besonders der Befund, dass die Therapie sogar bei einem Verschluss großer Gefäße einen erheblichen Nutzen bringt, sei klinisch relevant, betonen die Neurologen. Denn bisher hätten Zweifel bestanden, ob die Alteplase auch sehr große Blutgerinnsel effektiv auflösen kann.

Erhöhtes Blutungsrisiko

Weiterhin beurteilten sie die Sicherheit: Wie häufig sind schwere Invalidität und Pflegebedürftigkeit bis hin zu Tod, definiert als mRS 4 bis 6?

Hierbei waren Patienten mit Thrombolyse mit 21% zu 25% ebenfalls im Vorteil, obwohl nicht signifikant. Die Schattenseite: Mit 3% zu 1% überwogen Blutungen deutlich. Und speziell Todesfälle waren mit 6% zu 3% verdoppelt.

„Es ist beruhigend, dass wir kein Übermaß an intrakraniellen Blutungen beobachtet haben“, kommentieren die Forscher. Denn „nur“ 7 der 27 Todesfälle in der Alteplase-Gruppe waren darauf zurückzuführen, während die übrigen nicht mit der Behandlung zusammenhingen, nicht einmal neurologisch bedingt waren.

„Dass eine Lyse gehäuft mit Blutungen einhergeht, selbst wenn sie innerhalb der geforderten 4,5 Stunden erfolgt, war von früheren Studien her zu erwarten“, sagt Thomalla. Das erhöhte Risiko hänge mit den biologischen Effekten der Alteplase zusammen, aber auch mit der physikalischen Wirkung der gesteigerten Reperfusion.

Klinisch wichtiger Nutzen von Alteplase

Die Bilanz in der Publikation: In Summe ist ein signifikanter und klinisch wichtiger Nutzen der Alteplase zu verzeichnen. Der geringfügige Überhang von Todesfällen in der Therapiegruppe werde durch einen geringeren Anteil von bettlägerigen oder pflegebedürftigen Patienten wettgemacht.

 
Es ist aber weitgehend Konsens, dem Vermeiden oft schwerster Behinderungen Priorität einzuräumen und dafür eine leicht erhöhte Mortalität in Kauf zu nehmen. Prof. Dr. Götz Thomalla
 

Thomallas Kommentar dazu: „Natürlich ist es Interpretationssache, wie man die Zahlen bewertet. Es ist aber weitgehend Konsens, dem Vermeiden oft schwerster Behinderungen Priorität einzuräumen und dafür eine leicht erhöhte Mortalität in Kauf zu nehmen.“

CT und MRT eignen sich als „Gewebe-Uhr“

Er verweist noch auf einen zentralen Punkt: die Diagnostik. Zwar sei eine hochmoderne Bildgebung aufwendig und in manchen Kliniken nicht verfügbar, doch liefere EOS Evidenz der Stufe 1a, dass sich sowohl CT als auch MRT als „Gewebe-Uhr“ (Tissue Clocking) eignen, um die Behandlung bei unbekanntem Beginn des Schlaganfalls zu steuern.

Denn damit lassen sich zuverlässig jene Patienten identifizieren, die von Alteplase profitieren. Thomalla erläutert: „Besonders das DWI-FLAIR-Verfahren ist von großem Wert, weil es keine komplizierten Auswertungen erfordert, etwa eine Berechnung der Signalintensität. Vielmehr kann ein erfahrener Kliniker nachweislich durch Vergleich der Bilder, also durch bloßen Augenschein, die Situation beurteilen und eine Entscheidung treffen.“
 

Kommentar

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