Warum manche Patienten besonders schwer an COVID-19 erkranken – liegt es an Autoantikörpern gegen Interferone?

Liz Szabo

Interessenkonflikte

3. Dezember 2020

Dr. Megan Ranney, Dozentin für Notfallmedizin an der Brown University, hat viel über COVID-19 gelernt, seit sie im Februar in der Notaufnahme mit der Behandlung von COVID-19-Patienten begann. Eine Frage konnte sie jedoch bislang immer noch nicht beantworten: Warum sind manche Patienten so viel kränker als andere?

Das fortschreitende Alter und die häufig damit verbundenen Grunderkrankungen erklären nur einen Teil des Phänomens, sagt Ranney. Sie erlebt immer wieder, wie Patienten mit ähnlichem Alter, ähnlicher Vorgeschichte und ähnlichem aktuellen Gesundheitszustand extrem unterschiedliche Verläufe zeigen. „Warum wird der eine 40-Jährige schwer krank, während ein anderer nicht einmal stationär behandelt werden muss?“, fragt Ranney.

Es gibt einige interessante neue Untersuchungsergebnisse, nach denen manche Patienten gewissermaßen unter „friendly fire“, also unter „Beschuss durch die eigenen Truppen“ leiden, was in diesem Fall das eigene Immunsystem bedeutet. Die Untersucher hoffen nun, dass diese Ergebnisse ihnen helfen werden, gezielte Therapien für diese Patienten zu entwickeln.

Die Rolle der Interferone und Autoantikörper

Science veröffentlichte eine internationale Studie, nach der etwa 10% von knapp 1.000 COVID-19-Patienten mit lebensbedrohlicher Pneumonie Antikörper gegen wichtige Proteine des Immunsystems, gegen Interferone, entwickelten und diese außer Gefecht setzen [1].

Diese Autoantikörper, die den eigenen Körper angreifen, wurden bei 663 Menschen mit leichten oder asymptomatischen COVID-Verläufen überhaupt nicht gefunden, und von 1.227 gesunden Personen wiesen nur 4 diese Autoantikörper auf. Die Studie wurde vom COVID Human Genetic Effort durchgeführt, dem 200 Forschungszentren in 40 Ländern angehören, und am 23. Oktober veröffentlicht.

 
Dies gehört zu den wichtigsten Dingen, die wir über das Immunsystem gelernt haben, seit die Pandemie uns in Atem hält. Dr. Eric Topol
 

„Dies gehört zu den wichtigsten Dingen, die wir über das Immunsystem gelernt haben, seit die Pandemie uns in Atem hält“, sagt Dr. Eric Topol, geschäftsführender Vizepräsident der Forschungsabteilung am Scripps Research in San Diego und Chefredakteur von Medscape, der an dieser neuen Studie nicht beteiligt war. „Dieses Ergebnis ist bahnbrechend.“

In einer 2. Studie desselben Teams zeigte sich, dass weitere 3,5% der kritisch Kranken Mutationen an Genen aufwiesen, welche die Interferone kontrollieren, die an der Virenbekämpfung beteiligt sind [2]. Da der Körper 500 bis 600 solcher Gene besitzt, ist es möglich, dass Forscher weitere Mutationen finden werden, sagte der Hauptautor der 2. Studie, Dr. Qian Zhang vom Rockefeller University's St. Giles Laboratory of Human Genetics of Infectious Diseases.

 
Vor COVID-19 waren sie (die Autoantikörper) wie Schläfer. Dr. Paul Bastard
 

Interferone bilden die erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Infektionen, schlagen Alarm und treten eine Flut von Genen los, die letztlich der Virenbekämpfung dienen, sagte die Virologin Dr. Angela Rasmussen, Wissenschaftlerin am Center of Infection and Immunity der Mailman School of Public Health an der Columbia University, die an den neuen Untersuchungen ebenfalls nicht beteiligt war. „Interferone wirken wie Feueralarm und Sprinkleranlage in einem.“

Laboruntersuchungen zeigen, dass bei manchen COVID-19-Patienten Interferone unterdrückt werden, was vielleicht durch das Virus selbst geschieht.

Interferone seien besonders wichtig, wenn es darum geht, den Körper vor neuen Viren wie dem Coronavirus zu schützen, sagte Zhang. Wenn man sich mit dem neuartigen Coronavirus infiziere, „sollten im ganzen Körper die Alarmglocken läuten“, so Zhang weiter, „geschieht das aber nicht, können sich die Viren überall reichlich vermehren“.

 
Interferone wirken wie Feueralarm und Sprinkleranlage in einem. Dr. Angela Rasmussen
 

Bezeichnenderweise war bei den Patienten die Erzeugung der Autoantikörper keine Reaktion auf das Virus – sie schienen diese bereits vor Beginn der Pandemie zu haben, sagte Dr. Paul Bastard, Hauptautor der Antikörperstudie in Science und ebenfalls an der Rockefeller University tätig.

Aus noch nicht ganz verstandenen Gründen verursachten die Autoantikörper keinerlei Probleme, bis es zur Infektion mit SARS-CoV-2 kommt, sagte Bastard. Irgendwie scheint das Virus selbst oder die Immunantwort des Körpers darauf sie aktiviert zu haben.

„Vor COVID-19 waren sie wie Schläfer“, sagte Bastard. „Die meisten Patienten hatten vorher keine ernsthaften Erkrankungen“. Jetzt frage er sich, ob Autoantikörper gegen Interferon auch das Risiko für andere Viruserkrankungen, wie z.B. die Influenza, erhöhen. Von den Patienten in seiner Studie „hatten sich einige in der Vergangenheit mit der Grippe infiziert. Wir wollen jetzt herausfinden, ob die Autoantikörper einen Einfluss auf den Verlauf gehabt haben könnten“, so Bastard.

Autoimmunkrankheiten und Viren

Die Wissenschaft weiß seit Langem, dass sich Viren und Immunsystem eine Art Rüstungswettlauf leisten. Dabei entwickeln die Viren immer wieder Wege, dem Immunsystem auszuweichen und sogar seine Reaktion zu unterdrücken, sagte Prof. Dr. Sabra Klein, molekulare Mikrobiologin und Immunologin an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health.

Antikörper sind in der Regel die Helden des Immunsystems, die den Körper gegen eindringende Viren und andere Bedrohungen verteidigen. Aber manchmal spielt das Immunsystem verrückt und bildet Autoantikörper gegen den eigenen Körper, und eine Autoimmunkrankheit entsteht. Dies geschieht z.B. bei Krankheiten wie der rheumatoiden Arthritis, wenn Antikörper die Gelenke angreifen, oder auch beim Typ-1-Diabetes, wenn das Immunsystem die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse zerstört.

Obwohl die genauen Ursachen einer Autoimmunerkrankung noch nicht bekannt sind, lässt sich beobachten, dass Autoimmunerkrankungen häufiger nach einer Virusinfektion auftreten. Auch mit zunehmendem Alter steigt ihre Inzidenz.

Geschlechtsunterschiede bei Autoantikörpern

Ein anderes unerwartetes Ergebnis ist es, dass 94% der Patienten in der Science-Studie mit diesen Autoantikörpern männlich waren. Etwa 12,5% der Männer mit lebensbedrohlicher COVID-19-Pneumonie wiesen Autoantikörper gegen Interferone auf, während es bei den Frauen nur 2,6% waren.

 
Niemand, der sich mit Autoantikörpern auskennt, hat erwartet, dass sich diese als Risikofaktor für COVID-19 erweisen könnten. Prof. Dr. Sabra Klein
 

Diese Zahlen seien unerwartet gewesen, da Autoimmunerkrankungen im Allgemeinen bei Frauen weitaus häufiger vorkommen, so Klein. „Ich untersuche seit 22 Jahren Geschlechtsunterschiede bei Virusinfektionen, und ich glaube niemand, der sich mit Autoantikörpern auskennt, hat erwartet, dass sich diese als Risikofaktor für COVID-19 erweisen könnten“, sagte Klein.

Die Studie helfe vielleicht zu erklären, warum Männer mit höherer Wahrscheinlichkeit schwer an COVID-19 erkranken und sterben als Frauen, sagte Klein. „Es sterben auch signifikant mehr Männer in ihren 30er-Jahren, nicht nur mit 80 und älter", sagte sie.

Mögliche Gründe für die Geschlechtsunterschiede beim Krankheitsverlauf

Prof. Dr. Akiko Iwasaki, Immunbiologienan der Yale School of Medicine, bemerkte, dass mehrere Gene, die an der Reaktion des Immunsystems auf Viren beteiligt sind, auf dem X-Chromosom liegen.

Frauen haben 2 Kopien dieses Chromosoms und somit auch 2 Kopien von jedem Gen. Dadurch verfügen Frauen über eine Sicherheitskopie für den Fall, dass eine Kopie eines Gens defekt ist, sagte Iwasaki. Männer hingegen haben nur ein X-Chromosom. Wenn also ein defektes oder schädliches Gen auf dem X-Chromosom vorhanden ist, besitzen sie keine Kopie dieses Gens, um das Problem zu beheben, sagte Iwasaki.

Bastard merkte an, dass eine Frau aus der Studie, die Autoantikörper entwickelt hatte, eine seltene genetische Anomalie aufwies, durch die sie nur über ein X-Chromosom verfügte.

Die Wissenschaft tat sich bislang schwer mit einer Erklärung dafür, dass Männer mit einem höheren Risiko für Klinikeinweisungen und Tod durch COVID-19 behaftet sind. Als die Krankheit zum ersten Mal in China auftrat, spekulierten Experten, dass Männer stärker unter dem Virus litten, weil sie viel häufiger rauchen als chinesische Frauen. Den Forschern fiel jedoch bald auf, dass auch in Spanien Männer häufiger an COVID-19 sterben, obwohl dort Männer und Frauen etwa gleich häufig rauchen, sagte Klein.

Dann trat die Hypothese auf, dass Männer einem höheren Risiko ausgesetzt sein könnten, da sie in der Öffentlichkeit seltener als Frauen Masken tragen und die Inanspruchnahme medizinischer Versorgung eher hinauszögern würden, sagte Klein.

Aber Verhaltensunterschiede zwischen Männern und Frauen machen nur einen Teil der Antwort aus. So wird es auch für denkbar gehalten, dass das Hormon Östrogen Frauen in unbekannter Weise schützt, während bei Männern das Testosteron für ein höheres Risiko sorgen könnte. Interessanterweise haben neuere Studien gezeigt, dass Adipositas bei Männern mit COVID-19 ein viel größeres Risiko bedeutet als bei Frauen, sagte Klein.

Doch die Frauen haben ihr eigenes COVID-19-Leiden entwickelt. In Studien erleben sie nach COVID-19-Erkrankungen 4-mal häufiger Langzeitsymptome, die Wochen oder Monate andauern und mit Müdigkeit, Schwäche und einer Art geistiger Vernebelung verbunden sind, stellte Klein fest. Als Frauen „überleben wir es vielleicht und sterben mit geringerer Wahrscheinlichkeit, aber dann haben wir all diese Langzeitkomplikationen“, sagte Klein.

Nach der Durchsicht der Studien wollte sie wissen, ob Patienten, die an anderen Viruserkrankungen wie etwa der Influenza schwer erkrankt waren, auch Gene oder Antikörper in sich bargen, die Interferone deaktivieren, so Klein weiter.

 
Als Frauen überleben wir es vielleicht und sterben mit geringerer Wahrscheinlichkeit, aber dann haben wir all diese Langzeitkomplikationen. Prof. Dr. Sabra Klein
 

„Darüber finden sich zur Influenza keine Evidenzen“, sagte Klein, „aber wir haben auch noch nicht richtig gesucht. Durch COVID-19 sind wir möglicherweise einem bislang unbekannten Pathomechanismus auf die Spur gekommen, den wir eventuell bei einer Reihe von Krankheiten vorfinden“.

Für die Forschung vermag die neue Studie nur einen Teil des Rätsels der so unterschiedlichen Krankheitsverläufe zu lösen. Es scheint auch möglich, dass manche Patienten durch frühere Exposition gegenüber anderen Coronaviren geschützt sind. Patienten mit sehr schweren Verläufen haben möglicherweise auch höhere Dosen des Virus inhaliert, z.B. durch wiederholten Kontakt mit infizierten Personen.

Obwohl Ärzte auch nach Zusammenhängen zwischen dem Outcome und der Blutgruppe gesucht haben, liefern Studien hier nur widersprüchliche Ergebnisse.

Screening auf Autoantikörper zur Prognose eines schweren Verlaufs?

Ein Screening der Patienten auf Autoantikörper gegen Interferone könnte dabei helfen, einen schweren Verlauf besser zu prognostizieren, sagte Bastard, der auch mit dem Necker Hospital for Sick Children in Paris verbunden ist. Die Testung benötigt etwa 2 Tage. In Paris können Kliniken jetzt nach ärztlicher Anforderung die Tests durchführen, sagte Bastard.

Obwohl nur 10% der Patienten mit einem lebensbedrohlichen COVID-19-Verlauf Autoantikörper haben, „sollten wir, meiner Meinung nach, jeden, der aufgenommen wird, entsprechend testen“, sagte Bastard. Andernfalls „können wir nicht abschätzen, welcher Patient ein hohes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf hat“.

Bastard hofft, dass seine Ergebnisse zu neuen lebensrettenden Therapien führen. Er erinnerte daran, dass der Körper viele Formen von Interferonen herstelle. Die betroffenen Patienten könnten also für ihre Virusbekämpfung davon profitieren, wenn sie eine andere Art von Interferon erhielten, die nicht schon genetisch bedingt oder infolge von Autoantikörpern inaktiv sei.

Benefit durch inhalierbare Interferone?

Tatsächlich hat eine Pilotstudie an 98 Patienten, die kürzlich in Lancet Respiratory Medicine veröffentlicht wurde, einen Benefit durch inhalierbare Interferone festgestellt. In einer britischen, von der Industrie finanzierten Studie war die Wahrscheinlichkeit für hospitalisierte COVID-19-Patienten unter Interferon beta-1a doppelt so hoch wie unter Placebo, sich soweit zu erholen, dass die normalen Aktivitäten wieder aufgenommen werden konnten.

Dr. Nathan Peiffer-Smadja vom Imperial College London, der nicht an der Studie beteiligt war, schrieb dazu in einem Editorial, dass diese Ergebnisse in einer wesentlich größeren Studie bestätigt werden müssten. In kommenden Untersuchungen sollte das Blut der Patienten auf Genmutationen und Autoantikörper gegen Interferon untersucht werden, und beobachtet werden, ob sie anders reagierten.

Er merkte ferner an, dass inhalatives Interferon möglicherweise besser wirke als eine injizierte Form, da es direkt in die Lunge abgegeben wird. Während injizierbare Interferone seit Jahren zur Therapie anderer Erkrankungen eingesetzt werden, ist die inhalative Form noch experimentell und bisher nicht auf dem Markt erhältlich.

Zurzeit sei jedoch noch Zurückhaltung bei den Interferonen geboten, so Peiffer-Smadja weiter. In einer von der WHO in Auftrag gegebenen Studie sei kein Benefit für die injizierbare Form festgestellt worden. Es gab sogar einen Trend zu einer höheren Mortalität unter den Interferon-Empfängern, auch wenn dieser Befund auf eine statistische Schwankung zurückzuführen sein könnte. Die Interferongabe im späteren Krankheitsverlauf könnte eine fatale Immunüberreaktion in Form eines Zytokinsturms auslösen, bei dem das Immunsystem letztlich einen größeren Schaden anrichtet als das Virus selbst.

Aktuell haben laut clinicaltrials.gov, einer Datenbank für medizinische Studien, Wissenschaftler auf der ganzen Welt über 100 klinische Studien zu Interferonen auf den Weg gebracht. Solange keine größeren Studien abgeschlossen sind, werden nach Meinung der Ärzte die Ergebnisse von Bastard die COVID-19-Behandlung wohl nicht verändern.

Dr. Lewis Kaplan, Präsident der Society of Critical Care Medicine, sagte, er behandele Patienten nach ihren Symptomen und nicht nach ihren Risikofaktoren. „Wenn man ein wenig krank ist, wird man ein wenig versorgt. Wenn man schwer krank ist, wird man intensiv versorgt. Aber wenn ein COVID-19-Patient mit Hypertonie, Diabetes und Adipositas bei uns erscheint, sagen wir nicht: Sie haben Risikofaktoren, also verlegen wir Sie auf die Intensivstation.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....