Lösen Viren oder Bakterien Alzheimer-Demenzen aus? Diese Anhaltspunkte haben Wissenschaftler bislang gefunden

Anke Brodmerkel

Interessenkonflikte

26. November 2020

Lange Zeit wurde die Hypothese mancher Wissenschaftler, dass eine Infektion mit Viren oder Bakterien Alzheimer-Demenzen hervorrufen könnte, von den meisten Kollegen eher belächelt. Inzwischen mehren sich die Hinweise, dass zumindest ein Teil der Erkrankungen auf den Befall des Gehirns mit Keimen zurückzuführen sein könnte – und dass das gefürchtete Beta-Amyloid womöglich sogar eine wichtige Rolle im Kampf gegen die Erreger spielt.

 
Es handelt sich um eine sehr schöne Zusammenfassung, die den jetzigen Stand der Hypothesenbildung gut wiedergibt. Prof. Dr. Lutz Frölich
 

Die in München lebende Medizinjournalistin Dr.Alison Abbott hat jetzt in Nature einen Überblick zum aktuellen Forschungstand der Infektionshypothese geliefert [1]. Lob für ihren Artikel erhält sie unter anderem von Prof. Dr. Lutz Frölich, dem Leiter der Abteilung Gerontopsychiatrie am Zentralinstitut für Seelische Gesundheit (ZI) in Mannheim.

„Es handelt sich um eine sehr schöne Zusammenfassung, die den jetzigen Stand der Hypothesenbildung gut wiedergibt“, sagt Frölich, der sich selbst wissenschaftlich mit dem Thema befasst, im Gespräch im Medscape [2].

Seit Jahrzehnten weit verbreitet – die Amyloid-Hypothese

Die allermeisten Alzheimer-Forscher vertreten seit vielen Jahren die Amyloid-Hypothese. Sie besagt, dass die Alzheimer-Demenz durch eine Anhäufung klebriger, löslicher Proteine, den Beta-Amyloid-Peptiden, in Räumen zwischen den Gehirnzellen entsteht. Diese Peptide werden von einem anderen Protein abgespalten, das in die Membranen von Nervenzellen eingebettet ist. Außerhalb der Zellen verklumpen die Peptide leicht zu größeren Strukturen, die wiederum – sofern sie von speziellen Enzymen nicht effizient genug beseitigt werden – zu Plaques aggregieren.

Diese Plaques lösen eine tödliche Kaskade aus: Sie provozieren eine Neuroinflammation, bei der sich Bündel von fadenförmigen Proteinen, den Tau-Fibrillen, in Gehirnzellen ansammeln. Dadurch können Zellen ihren vielfältigen Aufgaben nicht mehr wie gewohnt nachgehen. Sie sterben ab – und die Demenz startet ihren unheilvollen, meist jahrzehntelangen Verlauf.

Ein Auflösen von Plaques bessert Alzheimer nicht

Kritiker der Amyloid-Hypothese weisen allerdings daraufhin, dass sich Plaques schon vielfach in Gehirnen verstorbener Menschen gefunden haben, die zu Lebzeiten nachweislich nicht an Alzheimer erkrankt waren. Zudem konnten Wirkstoffe, mit denen man eine Auflösung der Plaques im Gehirn anstrebte, in klinischen Studien bislang nie ihre Fähigkeit unter Beweis stellen, die Symptome der Alzheimer-Demenz zu lindern oder zumindest das Fortschreiten der Erkrankung aufzuhalten.

Das allerdings könnte auch daran liegen, so die Befürworter der Amyloid-Theorie, dass solche Intervention bisher zu spät im Krankheitsverlauf erfolgten – nämlich erst dann, wenn bereits erste Anzeichen der Erkrankung sichtbar waren.

1 Million US-Dollar für den Beweis der Infektionstheorie

Um frischen Wind in die Diskussion zwischen Vertretern und Gegnern der Amyloid-Hypothese zu bringen, versprach der Immunologe und medizinisch-publizistische Unternehmer Dr. Leslie Norins vor 2 Jahren jedem Wissenschaftler, der nachweisen kann, dass die Alzheimer-Krankheit durch Erreger verursacht wird, 1 Million US-Dollar aus seinem Privatvermögen.

Die Amyloid-Hypothese sei „der einzig akzeptable und unterstützbare Glaube der etablierten Kirche der konventionellen Weisheit“ geworden, wird Norins in Abbotts Nature-Artikel zitiert. Die wenigen Pioniere, die sich mit Mikroben befassten und Arbeiten dazu veröffentlichten, wurden ihm zufolge ignoriert oder gar lächerlich gemacht. Norins hingegen will Studien belohnen, welche die Idee einer Infektion als Ursprung der Krankheit überzeugender machen.

Herpesviren stehen schon lange als Alzheimer-Auslöser in Verdacht

Eine der ersten, die sich gegen die Amyloid-Hypothese gewandt hat, war Prof. Dr. Ruth Itzhaki, Biophysikerin an der britischen University of Manchester. Sie war in den 1990er-Jahren in Gehirnen toter Alzheimer-Patienten auf Herpesviren vom Typ HSV1 gestoßen und ist seither überzeugt, dass Viren ein Dreh- und Angelpunkt bei der Entstehung von Alzheimer sind. „Die meisten von uns haben immer anerkannt, dass Amyloid ein sehr wichtiges Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist – aber es ist einfach nicht die Ursache“, wird sie in Abbotts Artikel zitiert.

„Inzwischen gibt es allerdings eine Reihe überzeugender Hinweise darauf, dass sich die Infektions- und die Amyloid-Hypothese gar nicht unbedingt widersprechen müssen“, erklärt Frölich. „Zumindest ein Teil der Alzheimer-Fälle könnte tatsächlich durch Bakterien oder Viren verursacht sein, die ins Gehirn eingedrungen sind – und dort dann die Bildung der Amyloid-Plaques initiiert haben.“

Als potentielle Auslöser der Alzheimer-Krankheit stehen momentan mehrere Erreger in Verdacht, darunter 3 humane Herpesviren und 3 Bakterien, nämlich Chlamydia pneumoniae, ein Erreger von Lungeninfektionen, Borrelia burgdorferi, das die Lyme-Borreliose auslöst, und Porphyromonas gingivalis, das entzündliche Zahnfleischerkrankungen wie Parodontitis hervorruft.

Amyloid-Peptide dienen womöglich der Keimabwehr

Jüngste zellbiologische Experimente deuten Frölich zufolge daraufhin, dass das Beta-Amyloid nicht nur ein giftiges Abfallprodukt von Nervenzellen ist, sondern es womöglich sogar die wichtige Aufgabe besitzt, das Gehirn vor Infektionen zu schützen. In vitro konnte man zeigen, dass Amyloid-Peptide offenbar versuchen, Krankheitskeime unschädlich zu machen, indem sie sich kugelförmig um sie herumlagern – vermutlich um sie so dem Immunsystem leichter zugänglich zu machen.

„Aber das Alter oder die Genetik können die Kontrollen und Gleichgewichte im System unterbrechen und Amyloid vom Verteidiger zum Schurken machen“, ergänzt Abbott. Und dieser Gedanke lege neue Wege für potenzielle Therapien nahe.

Ein Biomarker für viral ausgelöste Alzheimer-Fälle

Als weiteres Indiz für die Richtigkeit der Hypothese führt Frölich eine Studie des Biochemikers Prof. Dr. Yue-Ming Li vom Sloan Kettering Institute in New York City an. Er und sein Team berichteten in Nature über einen Mechanismus, der die Neuroinflammation mit der Produktion von Beta-Amyloid in Verbindung bringen könnte [3]. Die Forscher fanden heraus, dass ein Protein namens IFITM3 eingeschaltet wird, wenn Viren ins Gehirn eindringen. Das Protein bindet an eines der Amyloid-herstellenden Enzyme, die Gamma-Sekretase, und erhöht so die Amyloid-Produktion.

Li untersucht nun, ob sich IFITM3 als Biomarker eignet, um bei der Entscheidung zu helfen, welche Patienten für klinische Studien mit entzündungshemmenden Therapien oder Medikamenten, die auf die Gamma-Sekretase abzielen, infrage kommen. Zudem erforscht er, ob das Protein womöglich ein nützliches Ziel für die Arzneimittelentwicklung ist.

Bessere Tiermodelle sollen detailliertere Erkenntnisse liefern

Um die Infektionshypothese und die Theorie der Keimabwehr durch Beta-Amyloid weiter zu testen, entwickeln mehrere Wissenschaftler derzeit neue Tiermodelle. Ihr Ziel ist, die Alzheimer-Krankheit besser als bisher nachzuahmen. Im Zentrum des Interesses stehen dabei unter anderem Seidenäffchen, da diese kleinen aus dem Amazonasbecken stammenden Primaten die menschliche Alzheimer-Pathologie genauer abbilden als andere Tiermodelle.

Andere Wissenschaftler wie etwa der berühmte Harvard-Forscher Prof. Dr. Rudolph Tanzi planen, Mäuse zu verwenden, deren Amyloid-Gene gegen die menschlichen Äquivalente ausgetauscht wurden. Diese Nager sollen anders als bisherige Mausmodelle menschliches Beta-Amyloid in normalen physiologischen Mengen exprimieren.

Derzeit laufen bereits 2 klinische Studien zur Infektionshypothese

Parallel dazu haben Forscher klinischen Studien gestartet, um die Infektionstheorie zu untermauern. Im Jahr 2017 begann ein Team an der Columbia University in New York City zu testen, ob der schon lange bekannte antivirale Wirkstoff Valaciclovir – ein Vorläufermedikament von Aciclovir – den kognitiven Verfall und die Bildung von Amyloid-Plaques bei Menschen mit leichter Alzheimer-Demenz, die Antikörper gegen Herpesviren aufweisen, verlangsamen könnte. Ergebnisse dieser randomisierten kontrollierten Studie mit 130 Probanden werden für 2022 erwartet.

In einer weiteren klinischen Studie mit knapp 600 Probanden aus den USA und aus Europa wird derzeit ein oral einzunehmender Protease-Inhibitor untersucht, der sich gegen den bakteriellen Parodontitis-Erreger Porphyromonas gingivalis richtet. Auch in dieser randomisierten, kontrollierten Studie, deren Ergebnisse frühestens in 2 Jahren erwartet werden, wollen die Forscher prüfen, ob der Wirkstoff das Fortschreiten der Demenz zumindest aufhalten kann.

Bislang 40 Bewerber für den Norins-Preis

Für den Norins-Preis haben bisher 40 Forscher ihre Arbeiten eingereicht – mit der Hoffnung, im März 1 Million US-Dollar entgegenzunehmen. Dann sollen die Ergebnisse des Wettbewerbs bekannt gegeben werden. Norins ist sich des Ausmaßes seiner Aufgabe bewusst. Der Nachweis, dass ein Erreger die Alzheimer-Krankheit verursache, sei „der am schwersten zu erbringende Beweis“, wird er in Nature zitiert.

 
Die Heterogenität der Alzheimer-Demenz ist so groß, dass es sich vielleicht sogar um ganz unterschiedliche Erkrankungen handelt. Prof. Dr. Lutz Frölich
 

Der Mannheimer Forscher Frölich geht noch einen Schritt weiter: „Die Heterogenität der Alzheimer-Demenz ist so groß, dass es sich vielleicht sogar um ganz unterschiedliche Erkrankungen handelt“, sagt er. Viren oder Bakterien könnten vielleicht eine der zahlreichen Formen hervorrufen. „Wir müssen aber offen bleiben für die Möglichkeit, dass Alzheimer noch viele weitere und ganz andere Ursachen und Startmechanismen besitzt.“

 

Kommentar

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