Daumen runter für Alzheimer-Hoffnungsträger Aducanumab: Warum die externen FDA-Experten negativ votierten

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

12. November 2020

Ein externes Expertenpanel der US Food and Drug Administration (FDA) hat sich mehrheitlich gegen das Alzheimer-Medikament Aducanumab ausgesprochen. Dies berichtet Biogen als Hersteller [1]. Aducanumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich gegen aggregierte Formen von Beta-Amyloid richtet. Er wäre die 1. neue Therapie seit 17 Jahren gegen die Alzheimer-Demenz gewesen.

„Es gibt einen enormen Bedarf nach einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer Formen der Demenz“, bestätigt Prof. Dr. Dr. Christian Haass gegenüber dem Science Media Center. Er ist Sprecher des Deutschen Zentrums für neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), Standort München und Leiter der Abteilung Stoffwechselbiochemie am Biomedizinisches Centrum (BMC), Ludwig-Maximilians-Universität München. Doch, so Hass weiter: „Die Ergebnisse klinischer Studien waren bisher widersprüchlich.“

Widersprüchliche Ergebnisse in klinischen Studien

Biogen hat zwar gezeigt, dass sein Antikörper an eine toxische Form von Beta-Amyloid binden und diese beseitigen kann. Doch 2 klinische Phase-3-Studien mit dem experimentellen Arzneimittel bei Patienten im Frühstadium, die als Studie 301 und Studie 302 bezeichnet wurden, führten zu Kontroversen.

Basierend auf einer enttäuschenden Zwischenanalyse kündigte Biogen im März 2019 die Einstellung  beider Studien an. Im Oktober 2019 plante Biogen dennoch eine FDA-Zulassung. Patientendaten, die in der früheren Analyse nicht enthalten waren, zeigten, dass Patienten, die in Studie 302 die höhere von 2 Aducanumab-Dosen erhalten hatten, nach 78 Wochen bei einer Standard-Demenzbewertung einen um 22% geringeren kognitiven Rückgang aufwiesen als Patienten der Placebogruppe. Die Studie 301 lieferte aber keine besseren Resultate. Wissenschaftler forderten, eine neue Phase-3-Studie durchzuführen, was nicht geschah.

„Wenn die Zulassungsbehörden Aducanumab als Therapie für Alzheimer genehmigen, wären weitere Studien erforderlich, um Patienten zu stratifizieren und diejenigen auszuwählen, die am meisten von dieser Therapie profitieren würden“, hatte Haass noch vor einem Expertentreffen der FDA gesagt. „Darüber hinaus wäre eine frühe Diagnose unerlässlich, um festzustellen, ob präventive Studien bei Personen mit hohem Risiko durchgeführt werden können. Auch in diesem Fall wäre eine eingehende Risikoabschätzung für mögliche Nebenwirkungen erforderlich.“

Negatives Votum vom FDA-Beirat

Am 6. November 2020 befassten sich externe Berater des Peripheral and Central Nervous Systems Drug Advisory Committees der FDA mit Fragen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Aducanumab. Auch Vertreter von Biogen wurden geladen.

„Wir ignorieren Studie 301 nicht“, erklärte Dr. Samantha Budd Haeberlein, Leiterin der Neurodegeneration Development Unit bei Biogen. „Wir haben fleißig mit der FDA zusammengearbeitet und verstehen hinreichend, warum 301 versagt hat.“

Sie führt 2 Argumente an. Aufgrund von Änderungen des Dosisschemas zur Halbzeit der Studie erhielten mehr Patienten in 302 als 301 eine konstant hohe Dosis des Antikörpers. Und im Vergleich zu 302 umfasste 301 mehr Patienten mit ungewöhnlich schnellem kognitivem Rückgang, nämlich 18 Patienten gegenüber 13. Wenn diese Personen aus der Analyse entfernt wurden, änderte sich das Ergebnis im Hochdosis-Arm der Studie 301 von einer 2-%igen Verschlechterung hin zu einer 6-%igen Verbesserung des kognitiven Rückgangs, verglichen mit Placebo.

Dr. Billy Dunn, Direktor des FDA Office of Neuroscience sagt, Probleme mit 301 würden „die Überzeugungskraft von 302 nicht in bedeutendem Maße beeinträchtigen“. In seiner Präsentation und in Dokumenten deutet die Behörde an, dass das Medikament einen Weg zur Zulassung einschlagen könnte.

Dr. Tristan Massie, ein externer statistischer Gutachter der FDA, hatte vor dem Meeting jedoch geschrieben, dass es „keine zwingenden wesentlichen Beweise für einen Behandlungseffekt“ gebe.

Die Expertendebatte verlief laut Science negativ. Bei der letzten Frage der Agentur, ob es vernünftig sei, die Studie 302 als primären Beweis für die Wirksamkeit von Aducanumab bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu betrachten, stimmten 10 Mitglieder mit „Nein“. Auch bei anderen Teilfragen bestätigte sich das tendenziell negative Bild. Das Votum der Expertengruppe geht jetzt an die FDA zur weiteren Beratung.

„Es ist die richtige Entscheidung“, sagt Prof. Dr. Robert Howard vom University College London, der klinische Studien zu potenziellen Alzheimer-Behandlungen durchgeführt hat und nicht an dem Treffen teilgenommen hat.
 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....