COVID-19: Mehrere Studien zu monoklonalen Antikörpern gestoppt – wie sich der Therapieansatz doch noch bewähren könnte

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

3. November 2020

Die Suche nach evidenzbasierten Therapien bei COVID-19 geht weiter. Biologicals gelten als mögliche Option. Sie richten sich entweder gegen IL-6-Rezeptoren oder gegen SARS-CoV-2 selbst. Doch randomisierte, placebo-kontrollierte Studien zeigen, dass unterschiedliche Pharmaka dieser Wirkstoffgruppe nicht – oder partiell – zum gewünschten Erfolg führen. Untersucht wurden Tocilizumab, Bamlanivimab und REGN-COV2.

Tocilizumab gegen den Interleukin-6-Rezeptor

Tocilizumab ist bei rheumatoider Arthritis und systemischer juveniler idiopathischer Arthritis bereits zugelassen. Auch zur Behandlung des Zytokin-Freisetzungssyndroms und des Zytokinsturms setzen Ärzte den monoklonalen Antikörper ein. Er bindet an IL-6-Rezeptoren und verhindert, dass IL-6 andockt. Damit gelingt es, überschießende Reaktionen des Immunsystems zu kontrollieren.

Roche hat das Biological im Rahmen seiner Phase-3-Studie COVACTA auf eine mögliche Wirksamkeit bei COVID-19 untersucht. Allerdings erreichte die Studie weder ihren primären Endpunkt, die Verringerung der COVID-19-assoziierten Pneumonien, noch ihren sekundären Endpunkt, die Verringerung der Mortalität. Ausgewertet wurden Daten von 243 Patienten.

Bamlanivimab: ein neutralisierender Antikörper

Ähnlich ging es Bamlanivimab von Lilly, einem neutralisierenden monoklonalen IgG1-Antikörper. Er richtet sich gegen das Spike-Protein auf der Oberfläche von SARS-CoV-2 und soll verhindern, dass Viren in menschliche Zellen gelangen. Bekanntlich bindet das Virus über sein Spike-Protein am Rezeptor ACE2.

Der monoklonale Antikörper zeigte bei COVID-19 in fortgeschrittenen Stadien keinen Erfolg. Eine randomisierte, placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit 452 Patienten wurde Mitte Oktober unterbrochen, nachdem ein externes Sicherheitspanel ein „potenzielles Sicherheitsrisiko“ gemeldet hatte. Nach derzeitigem Stand wird das Studienprogramm mit Patienten, die leichtere Formen haben, fortgesetzt. Dies soll über eine Emergency Use Authorization (Notfallgenehmigung) der US Food and Drug Administration (FDA) laufen; der Antrag wurde eingereicht. Lilly plant, 300.000 Dosen des Biologicals zur Verfügung zu stellen.

REGN-COV2, ein Cocktail neutralisierender Antikörper

Auch REGN-COV2 von Regeneron Pharmaceuticals blieb hinter allen Erwartungen zurück. Dieser Antikörper-Cocktail aus REGN10933 und REGN10987, 2 neutralisierenden Antikörpern, hatte Schlagzeilen gemacht, weil US-Präsident Donald Trump während seiner SARS-VoV-2-Infektion ihn erhalten hatte.

Am 30. Oktober hat das unabhängige Data Safety Monitoring Board (IDMC) empfohlen, die laufende Studie mit hospitalisierten Patienten zu modifizieren. Insbesondere rät das IDMC auf Grundlage eines ungünstigen Verhältnisses von Nutzen und Risiken, keine Patienten mehr aufzunehmen, die mechanisch beatmet werden oder die viel Sauerstoff zur Unterstützung erhalten, bis alle vorhandenen Daten ausgewertet worden sind. Laut IDMC können stationäre Patienten, die entweder keinen oder wenig Sauerstoff benötigen, weiter rekrutiert werden. In dieser Subgruppe sei das Verhältnis von Nutzen und Risiken „akzeptabel“. Auch ambulante Patienten dürfen eingeschlossen werden.

„Dies spricht dafür, dass bei den schwerstkranken Patienten kein wesentlicher Effekt der Therapie mit den Antikörpern beobachtet wurde“, kommentiert Prof. Dr. Gerd Fätkenheuer gegenüber dem Science Media Center Germany. Er ist Leiter der Infektiologie, Klinik I für Innere Medizin, an der Uniklinik Köln. 

 
All dies spricht dafür, dass in diesem Stadium eine direkt gegen das Virus gerichtete Therapie zu spät kommt. Prof. Dr. Gerd Fätkenheuer
 

Fätkenheuer verweist auf klinische Studien zu Bamlanivimab, aber auch zu Remdesivir mit ähnlichem Ausgang. „All dies spricht dafür, dass in diesem Stadium eine direkt gegen das Virus gerichtete Therapie zu spät kommt und dass hier andere Behandlungskonzepte notwendig sind“, sagt der Experte. „In der klinischen Praxis beobachten wir einen zweiphasigen Verlauf von COVID-19, wobei die 1. Phase von der Virusinfektion selbst und die 2. Phase von einer Immunreaktion des Erkrankten dominiert wird.”

 
Wir beobachten einen zweiphasigen Verlauf von COVID-19, wobei die 1. Phase von der Virusinfektion selbst und die 2. Phase von einer Immunreaktion des Erkrankten dominiert wird. Prof. Dr. Gerd Fätkenheuer
 

COVID-19: Wie geht es in der Antikörper-Forschung weiter?

Prof. Dr. Leif-Erik Sander, Leiter der Forschungsgruppe Infektionsimmunologie und Impfstoffforschung, Charité-Universitätsmedizin Berlin, bewertet ebenfalls den Zeitpunkt der Therapie als entscheidend. „Die Gabe von neutralisierenden Antikörpern ist mechanistisch betrachtet eigentlich nur in der Frühphase der Infektion, in der noch eine hohe Virusvermehrung stattfindet, sinnvoll“, kommentiert Sander ebenfalls gegenüber dem Science Media Center. „In der späteren Phase wird die Erkrankung vor allem durch eine fehlgeleitete Immunreaktion befeuert.“ 

 
Die Gabe von neutralisierenden Antikörpern ist mechanistisch betrachtet eigentlich nur in der Frühphase der Infektion, in der noch eine hohe Virusvermehrung stattfindet, sinnvoll. Prof. Dr. Leif-Erik Sander
 

Außerdem bilde das Immunsystem dann bereits selbst Antikörper. Schwere Symptome finde man vor allem im Verlauf der 2. Krankheitswoche. „Daher ist eine Gabe in der Spätphase vermutlich nicht wirksam“, resümiert der Experte.

Die therapeutische Strategie selbst hält Sander für plausibel: „Es gibt vorläufige Ergebnisse, die zeigen, dass neutralisierende Antikörper bei ambulanten COVID-19-Patienten mit nur milden bis moderaten Beschwerden zumindest die Viruskonzentration senken können.“

Außerdem sei vorstellbar, dass die Gabe neutralisierender Antikörper als passive Immunisierung nach SARS-CoV-2-Exposition als Postexpositionsprophylaxe zum Einsatz komme. Das könnten Patienten eines Altenheims bei einem Ausbruch sein – sowie Personen mit angeborenen oder erworbenen Störungen der eigenen Antikörperbildung. „Daher sehe ich durchaus Potenzial für den Einsatz monoklonaler Antikörper“, lautet Sanders Resümee.

 

Kommentar

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