Rekonvaleszenz-Plasma doch kein Wundermittel gegen COVID-19? Das könnte der Grund sein

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

23. Oktober 2020

Ist Rekonvaleszenz-Plasma das Wundermittel gegen COVID-19? Anfang Oktober kritisierte Prof. Dr. Arturo Casadevall von der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, hier werde zu wenig geforscht (wie Medscape berichtet hat). Seine Einschätzung: „Wenn Sie qualitativ hochwertiges Plasma und Personen in stationärer Behandlung haben, besagt die aktuell verfügbare Evidenz, dass es angemessen sicher ist und gute Ergebnisse liefert.“ Auch Amerikas Präsident Donald Trump hatte nach seiner Infektion das Therapeutikum erhalten.

Jetzt zerstreuen Forscher des PLACID-Konsortiums jedoch diese Hoffnungen. Wie Anup Agarwal vom Council of Medical Research im indischen Neu-Delhi und Kollegen im BMJ berichten, hat in ihrer Studie Rekonvaleszenz-Plasma weder die Rate an COVID-19-bedingten Todesfällen vermindert noch die Progression der Erkrankung verlangsamt [1]. Basis der Veröffentlichung war eine randomisierte klinische Studie.

„Zu den Stärken (der Studie) zählten ein primärer, ‚harter‘ Endpunkt, der aussagekräftig ist, die Patientenrekrutierung in der ‚realen Welt‘ ohne Ausschlüsse von Komorbiditäten, eine genaue Überprüfung der Spender, das Sicherheitsscreening des gespendeten Plasmas, die quantitative Nachprüfung der Antikörpertiter in allen Plasmaproben und die Bewertung einer Subgruppe von Personen mit nachweisbaren Titern von Antikörpern gegen SARS-CoV-2“, kommentiert Dr. Elizabeth B. Pathak die Ergebnisse in einem begleitenden Editorial [2]. Sie ist Präsidentin des Women´s Institute for Independent Social Enquiry (WIISE). Die Veröffentlichung dämpfe den „großen Enthusiasmus“ hinsichtlich dieser Therapie.

Hinweise nur aus Beobachtungsstudien

Derzeit gibt es für Patienten mit schwerem oder lebensbedrohlichem COVID-19 nur wenige Behandlungsmöglichkeiten. Rekonvaleszenz-Plasma wird seit Beginn der Pandemie als Option diskutiert. Doch die Idee ist älter. Auch bei Ebola und beim Lassafieber wurde Serum genesener Patienten erfolgreich eingesetzt.

Einige Länder, darunter die USA und Indien, haben Rekonvaleszenz-Plasma aufgrund der aktuellen Notfallsituation bei COVID-19 zugelassen. Andere Regionen, darunter Großbritannien, sammeln Plasma, so dass die Behandlung auf breiter Basis eingeführt werden könnte, sollten Studien vorliegen. In Deutschland hat beispielsweise die Transfusionsmedizin am Universitätsklinikum Köln als 1. Einrichtung in Nordrhein-Westfalen die behördliche Erlaubnis erhalten, Plasma von Covid-19-genesenen Spendern für schwerkranke Patienten herzustellen und anzuwenden.

Bislang gab es Hinweise aus Beobachtungsstudien, dass Patienten von der Therapie profitieren. Daten aus klinischen Studien lagen nicht vor. Deshalb untersuchte Agarwals Team die Sicherheit und Wirksamkeit im Rahmen einer klinischen Studie.

Studie mit 464 COVID-19-Patienten

Die Forscher rekrutierten 464 Erwachsene im durchschnittlichen Alter von 52 Jahren mit bestätigter moderater COVID-19. Alle Patienten wurden zwischen dem 22. April und dem 14. Juli 2020 in indischen Krankenhäusern behandelt.

Sie wurden randomisiert verschiedenen Gruppen zugeordnet. Teilnehmer der Interventionsgruppe (235 Patienten) erhielten 2 Transfusionen mit Rekonvaleszenz-Plasma im Abstand von 24 Stunden zusätzlich zur Standardbehandlung, die entsprechend der vorherrschenden Beschwerden erfolgte. In der Kontrollgruppe (229 Patienten) blieb es bei der Standardtherapie. Das randomisierte Studiendesign stellte sicher, dass der einzige wichtige Unterschied zwischen beiden Patientengruppen darin bestand, ob sie Rekonvaleszenz-Plasma erhielten oder nicht.

Alle Plasmaproben wurden vor der Anwendung einer Sicherheitskontrolle unterzogen. Außerdem bestimmten Forscher den Titer an neutralisierenden Antikörpern.

In beiden Studienarmen wurden die Teilnehmer zu Beginn und an den Tagen 1, 3, 5, 7 und 14 einer klinischen Untersuchung und einer Reihe von Labortests unterzogen. Am 28. Tag ermittelten die Autoren den Gesundheitszustand abschließend.

Innerhalb dieser Periode erkrankten 44 (19%) Teilnehmer in der Interventionsgruppe und 41 (18%) in der Kontrollgruppe schwer oder starben an irgendeiner Ursache.

Ereignisse des primären zusammengesetzten Endpunkts (Progression zu einer schweren Krankheit oder Gesamtmortalität nach 28 Tagen) traten bei 19% (44/235) der Patienten im Interventionsarm und bei 18% (41/229) in der Kontrollgruppe auf. Als Risikoverhältnis geben die Autoren 1,04 an (95%-Konfidenzintervall 0,71-1,54). Kurzatmigkeit und Müdigkeit verbesserten sich geringfügig. Auch bei Subgruppen-Analysen, erfasst wurde u.a., wer am Tag 7 bzw. 14 neutralisierende Antikörper im Blut hatte, veränderte sich das Resultat nicht.

„Diese Ergebnisse (in Bezug auf die Veränderung von Symptomen) sollten mit Vorsicht interpretiert werden, da die Studie nicht verblindet war, so dass das Wissen um den Behandlungsstatus die Erfassung subjektiver Symptome beeinflusst haben könnte“, geben die Autoren zu bedenken.

Warum verringert Rekonvaleszenz-Plasma die Mortalität nicht?

Trotzdem bleibt als Frage, warum die Therapie keinen wünschenswerten Effekt zeigt. „Der hypothetische Mechanismus des Nutzens von Rekonvaleszenz-Plasma besteht in der direkten Wirkung neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2“, so Pathak im Editorial. Tatsächlich fanden Wissenschaftler ab dem 7. Tag bei Patienten der Interventionsgruppe eine statistisch signifikante um 20% höhere Serokonversion.

„Rekonvaleszenz-Plasma hat genau das bewirkt, was sich die Forscher erhofft hatten, doch es gab keinen klinischen Nettonutzen für die Patienten“, so die Editorialistin. Sie erinnert daran, dass Rekonvaleszenz-Plasma trotz des Vorhandenseins von Antikoagulationsfaktoren wie Antithrombin und Protein C laut Studien eine prothrombotische Nettowirkung habe.  Mittlerweile wisse man aber, dass es sich bei COVID-19 um eine lebensbedrohliche thrombotische Erkrankung handele. 

 
Rekonvaleszenz-Plasma hat genau das bewirkt, was sich die Forscher erhofft hatten, doch es gab keinen klinischen Nettonutzen für die Patienten. Dr. Elizabeth B. Pathak
 

Dennoch setzen Ärzte in den USA Rekonvaleszenz-Plasma in großem Umfang ein. Bislang erhielten mehr als 100.000 Patienten mit COVID-19 Rekonvaleszenz-Plasma. Nach 20.000 Behandlungen wurde ein Sicherheitsupdate veröffentlicht. Die Autoren hätten Pathak zufolge angegeben, dass „solide Belege dafür, dass die Transfusion von CP [Rekonvaleszenz-Plasma] sicher ist“, vorlägen. 

Bei näherer Betrachtung zeige sich jedoch, dass die Beurteilung schwerwiegender thrombotischer und kardialer Ereignisse vom behandelnden Arzt ohne definiertes Protokoll und ohne unabhängige Überprüfung vorgenommen worden sei. Die meisten aller 677 kardialen Ereignisse (88,2%) und 113 thrombotischen Ereignisse (66,3%) seien deshalb nicht mit der Transfusion in Zusammenhang gebracht und folglich bei der Analyse ausgeschlossen worden.

Wie geht es weiter?

Pathak zufolge hat die PLACID-Studie „enorme weltweite Bedeutung“ und legt die Messlatte für künftige Studien höher. Ihre Empfehlungen:

  • Potenziell schädigende Effekte der nicht-immunen Bestandteile des Rekonvaleszenz-Plasmas sollten untersucht werden, speziell die prothrombotische Wirkung.

  • Studienteilnehmer sollten nur Plasma mit nachweisbaren Titern neutralisierender Antikörper gegen SARS-CoV-2 erhalten – das trifft nicht auf jedem genesenen Patienten als Spender zu.

  • Goldstandard bei Studien sei die doppelte Verblindung.

  • Humanes Plasma ohne SARS-CoV-2-Antikörper für die Kontrollgruppen sei aufgrund möglicher Risiken abzulehnen; besser sei eine physiologische Kochsalzlösung als Kontrolle.

Trotz aller Verzweiflung durch COVID-19 müsse man dem Wunsch widerstehen, so Pathak, erprobte Standards über Bord zu werden. „Qualitativ hochwertige klinische Forschung muss ein integraler Bestandteil einer koordinierten internationalen Reaktion auf die Pandemie sein.“

 

Kommentar

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