EMA: Grünes Licht für 10 Arzneimittel, u.a. für neue Gen- und CAR-T-Zell-Therapie sowie Mittel gegen Erdnuss-Allergie

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

16. Oktober 2020

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei seinem Meeting Mitte Oktober 10 neue Pharmaka zur Zulassung empfohlen, darunter 5 Nicht-Orphan-Arzneimittel, 4 Orphan Drugs und ein Generikum.

Als Highlights nennt der CHMP eine CAR-T-Zelltherapie beim Mantelzell-Lymphom, eine Gentherapie zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie und eine Therapie bei der primären Hyperoxalurie Typ 1 [1].

Tecartus® (CAR-T-Zelltherapie) beim Mantelzell-Lymphom

Der CHMP hat sich für eine bedingte Marktzulassung von Tecartus® (autologe anti-CD19-transduzierte CD3+-Zellen) zur Behandlung erwachsener Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) ausgesprochen, falls die Erkrankung therapierefraktär ist oder falls ein Rezidiv auftritt.

Tecartus® ist das 3. CAR-T-Zell-Medikament, das in der EU zur Zulassung empfohlen wurde. Beim MCL handelt es sich um einen aggressiven Subtyp des Non-Hodgkin-Lymphoms, der sich aus abnormalen B-Lymphozyten entwickelt.

Der bisherige Behandlungsstandard umfasst körpereigene Stammzellen und eine Reihe an Therapieschemata. Obwohl Patienten mit MCL gut auf die Erstlinienbehandlung ansprechen können, kommt es häufig vor, dass ihre Krankheit rezidiviert und dass sie auf die Standardtherapie nicht mehr ansprechen.

Es gibt einige Optionen für Patienten mit refraktärem bzw. rezidiviertem MCL, darunter sogenannte Bruton-Tyrosinkinase-(BTK)-Inhibitoren. Die Behandlung von Patienten mit diesen Krankheitsformen ist jedoch aufgrund der Entwicklung von Resistenzen gegen Chemotherapien eine Herausforderung. Daher besteht ein ungedeckter medizinischer Bedarf.

Zur Herstellung jeder Dosis Tecartus® wird dem Patienten Blut entnommen. Daraus isolieren Ärzte T-Zellen und bereiten sie gentechnisch so auf, dass sie ein spezifisches Protein (den chimären Antigenrezeptor CAR-T) enthalten. CAR-T hilft dem Körper, Lymphomzellen zu erkennen und zu eliminieren. Diese modifizierten Immunzellen werden dann dem Patienten wieder infundiert.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecartus® wurde in einer multizentrischen klinischen Studie an erwachsenen Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MCL untersucht. 74 Patienten erhielten Tecartus® mit einer 12-monatigen Nachbeobachtung. Die objektive Ansprechrate (ORR), also eine gewisse Verkleinerung der Tumorgröße, lag bei 84%, und ein vollständiges Ansprechen, das heißt ein Verschwinden der malignen Erkrankung, trat bei 59% auf.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das eine systemische Reaktion auf die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen ist und hohes Fieber und grippeähnliche Symptome, Infektionen und Enzephalopathie verursacht. Ein CRS kann lebensbedrohlich sein. Überwachungs- und Minderungsstrategien für diese Nebenwirkungen sind in der Produktinformation und im Risikomanagementplan beschrieben.

In seiner Gesamtbewertung der verfügbaren Daten kam das Committee for Advanced Therapies (CAT), der Expertenausschuss für zell- und genbasierte Arzneimittel der EMA, zu dem Schluss, dass der Nutzen von Tecartus® die möglichen Risiken bei der Behandlung von refraktären/rezidivierten MCL bei Patienten überwog, die mehr als 2 vorherige Therapieschemata einschließlich BTK-Inhibitoren erhalten hatten.

Der CHMP stimmte mit der Bewertung und der positiven Stellungnahme des CAT überein und empfahl eine bedingte Zulassung für dieses Medikament.

Neue Gentherapie zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie

Die EMA hat auch empfohlen, eine Marktzulassung für die Gentherapie Libmeldy® zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie (MLD), einer seltenen erblichen Stoffwechselerkrankung des Nervensystems, zu erteilen.

Libmeldy® ist indiziert bei Kindern mit der späten infantilen oder frühen juvenilen Form der MLD, die als Träger des defekten Gens identifiziert wurden, aber noch keine Symptome entwickelt haben. Auch bei der frühkindlichen Form kann die Behandlung durchgeführt werden – also falls Patienten zwar Symptome entwickeln, aber immer noch in der Lage sind, selbständig zu gehen, bevor ein kognitiver Rückgang einsetzt.

Gegenwärtig gibt es keine Heilung für MLD, eine Krankheit, die durch einen Fehler in dem Gen verursacht wird, welches für das Enzym Arylsulfatase A (ARSA) codiert. Dies führt zu einer Anhäufung von Sulfatiden im zentralen und peripheren Nervensystem. Es kommt zum fortschreitenden Verlust der motorischen und kognitiven Fähigkeiten und letztlich zum Tod.

Etwa die Hälfte aller Patienten mit defektem ARSA-Gen zeigt bereits Symptome bis zum Alter von 3 Jahren. Falls Beschwerden bei Kleinkindern auftreten, ist der Krankheitsverlauf typischerweise schwerwiegend; die meisten verlieren innerhalb von Monaten nach den ersten Symptomen die Fähigkeit zu gehen oder zu sprechen, und über 75% sterben innerhalb von 5 Jahren. Daher besteht für diese Patienten ein ungedeckter medizinischer Bedarf.

Die Krankheit kann auch später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten. Bei diesen Patienten kommt es auch zu einer Beeinträchtigung der motorischen und kognitiven Funktionen, so dass sie letztlich an der Krankheit sterben, wenn auch langsamer als bei früh einsetzenden Formen der Krankheit.

Libmeldy® ist ein gentherapeutisches Arzneimittel, für das CD34+-hämatopoetische Stamm- und Vorläuferzellen entweder aus dem Knochenmark des Patienten oder aus peripherem Blut gewonnen werden. Diese Zellen werden so verändert, dass sie ein funktionsfähiges Gen enthalten, um das ARSA-Enzym zu produzieren. Wenn die modifizierten Zellen dem Patienten als einmalige Infusion wieder injiziert werden, wird erwartet, dass die Zellen mit der Produktion des ARSA-Enzyms beginnen, das die Sulfatid-Ablagerungen in den Nervenzellen und anderen Zellen des Körpers des Patienten abbaut.

In seiner Gesamtbewertung der verfügbaren Daten kam das Committee for Advanced Therapies (CAT) zu dem Schluss, dass der Nutzen von Libmeldy® die möglichen Risiken überwiegt bei Patienten mit der späten infantilen oder frühen juvenilen Form der MLD, die noch keine Symptome haben, und bei Patienten mit der frühen juvenilen Form mit frühen Symptomen der Krankheit.

In klinischen Studien war Libmeldy® bei Patienten, die noch keine Symptome entwickelt hatten, am wirksamsten. Nachdem sie das Medikament erhalten hatten, blieben ihre Leistungen hinsichtlich der kognitiven und motorischen Funktion erhalten und waren während des Beobachtungszeitraums mit denen ihrer gesunden Altersgenossen vergleichbar.

Bei Patienten mit der frühen juvenilen Form der MLD, die bereits bei der ersten Verabreichung von Libmeldy® Symptome zeigten, waren die Effekte jedoch weniger ausgeprägt. Im Vergleich zu dem, was über den Krankheitsverlauf bei unbehandelten Patienten bekannt ist, wurde ein möglicherweise langsamerer Rückgang der motorischen Funktion beobachtet, während die kognitive Funktion erhalten blieb.

Je weiter die Krankheit bereits fortgeschritten war, desto weniger positive Auswirkungen ließen sich erkennen. Daher kam das CAT zu dem Schluss, dass der Behandlungserfolg maximiert wird, wenn Kinder zum Zeitpunkt der Diagnose selbstständig gehen können und keine Anzeichen eines kognitiven Rückgangs aufweisen.

Die wichtigsten in Studien beobachteten Nebenwirkungen waren Fieber und eine verminderte Fähigkeit, Infektionen zu bekämpfen (febrile Neutropenie), Entzündungen des Mundes und der Lippen (Stomatitis) und des Magen-Darm-Trakts (Schleimhautentzündung). Diese Nebenwirkungen stehen im Zusammenhang mit dem Konditionierungsmittel, mit dem das Kind auf die Behandlung mit Libmeldy® vorbereitet wird.

Wie bei allen Interventionen mit hämatopoetischen Stammzellen besteht das theoretische Risiko, dass Patienten später im Leben an bösartigen Tumoren wie Leukämie oder Lymphomen erkranken.

Der CHMP stimmte den Schlussfolgerungen des CAT zu und empfahl eine Zulassung von Libmeldy® bei diesen Patienten. Der Hersteller muss jedoch ein Patientenregister aufbauen, um mehr über die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments in Erfahrung zu bringen. Die Ergebnisse dieser Registerstudie werden der EMA in regelmäßigen Abständen zur Auswertung vorgelegt.

Oxlumo® (Lumasiran) als 1. Therapie der primären Hyperoxalurie Typ 1

Die EMA hat zudem empfohlen, Oxlumo® (Lumasiran) für die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) zuzulassen.

Die primäre Hyperoxalurie ist eine seltene Erbkrankheit, die durch eine Überproduktion von Oxalat gekennzeichnet ist. Es kommt zu Kalziumoxalat-Ablagerungen, die zu Steinen in der Niere und den Harnwegen sowie zur Schädigung anderer Organe wie Herz, Augen, Knochen und Haut führen können. Zu den charakteristischen Symptomen der Erkrankung gehören Nierenkoliken, Blut im Urin, häufige Harnwegsinfektionen und Magenschmerzen.

PH1 ist die häufigste und schwerste Form dieser Erkrankung und macht 80% aller Fälle aus. Als Prävalenz nennt die EMA 0,05 Fälle pro 10.000 Menschen.

Derzeit gibt es in der EU keine zugelassenen Medikamente gegen PH1. Um die Anhäufung von Kalziumoxalat zu verhindern, werden verschiedene Behandlungsmethoden eingesetzt, z. B. Ernährungsumstellung, viel Flüssigkeit und die Einnahme von Vitamin B6. In bestimmten Fällen ist eine Nieren- und/oder Lebertransplantation erforderlich. Unbehandeltes PH1 führt zu Nierenversagen.

Oxlumo® wird als Injektionslösung angeboten. Die aktive Substanz ist Lumasiran, eine Ribonukleinsäure (small interfering RNA, siRNA). Sie führt zur Inaktivierung einer mRNA, welche an der Synthese des Enzyms Glykolat-Oxidase (GO) in der Leber beteiligt ist.

Der Vorteil von Oxlumo® liegt in seiner Fähigkeit, die Oxalat-Spiegel im Plasma und die 24-stündige Oxalat-Ausscheidung im Urin zu reduzieren, im Vergleich zu einer Placebo-Behandlung. Dies wurde während einer 6-monatigen klinischen Studie an 38 Patienten im Alter von 6 bis 60 Jahren beobachtet. In dieser Studie führte die Behandlung mit Oxlumo® bei 52% der Patienten zu einer Normalisierung der Oxalat-Ausscheidung und bei 84% zu einer annähernden Normalisierung. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle und Bauchschmerzen.

Rekambys® (Rilpivirin) und Vocabria® (Cabotegravir) bei HIV-Infektionen

Die EMA hat empfohlen, die Genehmigung für das Inverkehrbringen von 2 neuen antiretroviralen Arzneimitteln, Rekambys® (Rilpivirin) und Vocabria® (Cabotegravir), zu erteilen, die zusammen zur Behandlung der Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) verwendet werden sollen. Es handelt sich um die 1. antiretroviralen Medikamente, die in einer lang wirkenden injizierbaren Formulierung vorliegen.

Fintepla® (Fenfluramin) beim Dravet-Syndrom

Vom CHMP erhielt Fintepla® (Fenfluramin) eine positive Stellungnahme zur Behandlung von Anfällen aufgrund des Dravet-Syndroms. Der genaue Wirkmechanismus ist nicht bekannt. Fenfluramin setzt 5-HT (Serotonin) frei und erhöht so die Stimulation einiger 5-HT-Rezeptoren im Gehirn sowie auf den Sigma-1-Rezeptor.

Die Vorteile von Fintepla® liegen in seiner Fähigkeit, die mit dem Dravet-Syndrom verbundenen Anfälle zu therapieren.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind verminderter Appetit, Durchfall, Pyrexie, Müdigkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Lethargie, Schläfrigkeit und Bronchitis. Aufgrund des bekannten Risikos einer Herzklappenerkrankung und einer pulmonalen arteriellen Hypertonie ist das Programm zur Überwachung der Echokardiographie obligatorisch.

Leqvio® (Inclisiran) bei primärer Hypercholesterinämie

Der CHMP empfahl die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Leqvio® (Inclisiran) zur Behandlung von primärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie.

Inclisiran reduziert den Spiegel an intrahepatischem PCSK9-Enzym und erhöht das Recycling des LDL-C-Rezeptors und seine Expression auf der Hepatozyten-Zelloberfläche, wodurch die LDL-C-Aufnahme erhöht und die LDL-C-Spiegel im Kreislauf gesenkt werden.

Die Vorteile von Leqvio® bestehen darin, dass die LDL-C-Spiegel im Vergleich zu Placebo signifikant stärker gesenkt werden. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle. Diese unerwünschten Ereignisse waren lokal, überwiegend mild oder gelegentlich mäßig, aber nur vorübergehend.

Palforzia® (Erdnusspulver) zur Desensibilisierung

Außerdem gab das Gremium grünes Licht für Palforzia® zur Desensibilisierung von Kindern und Jugendlichen gegen Erdnussallergien. Der Wirkstoff ist ein entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L., der Erdnuss, als Allergen. Es wird Patienten mit Erdnussallergie in zunehmenden Mengen verabreicht, um dem Immunsystem beizubringen, eine geringe Menge Erdnüsse zu tolerieren. Das Pulver wird nach dem Mischen mit einem altersgerechten weichen Lebensmittel oral eingenommen.

Der Vorteil von Palforzia® ist seine Fähigkeit, eine Desensibilisierung zu erreichen, was bedeutet, dass mindestens 1 Gramm Erdnussprotein als Einzeldosis nur leichte Allergiesymptome verursacht.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Halsreizungen, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Urtikaria, oraler Juckreiz und Beschwerden im Oberbauch.

Trixeo Aerosphere® (Formoterol, Glycopyrroniumbromid, Budesonid) bei COPD

Der CHMP gab auch eine positive Stellungnahme ab für Trixeo Aerosphere® (Formoterol, Glycopyrroniumbromid, Budesonid) zur Erhaltungstherapie chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit (COPD) bei Erwachsenen, die nicht ausreichend kontrolliert wird.

Formoterol ist ein langwirksamer Beta-2-Rezeptoragonist (LABA), Glycopyrroniumbromid ist ein langwirksamer Muskarinrezeptorantagonist (LAMA) und Budesonid ein inhaliertes Glucocorticoid. Formoterol und Glycopyrroniumbromid bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur, wodurch die Atemwege erweitert und das Atmen erleichtert werden, während Budesonid Entzündungen in der Lunge verringert.

Trixeo Aerosphere® reduziert die Rate mittelschwerer oder schwerer COPD-Exazerbationen über 52 Wochen und verbessert die Lungenfunktion.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Lungenentzündung (4,6%), Kopfschmerzen (2,7%) und Harnwegsinfektion (2,7%).

Lenalidomid Mylan® (Lenalidomid) bei verschiedenen Krebserkrankungen

Der Ausschuss empfahl die Erteilung einer Genehmigung für das Generikum Lenalidomid Mylan® (Lenalidomid) zur Behandlung des multiplen Myeloms und des follikulären Lymphoms.

Lenalidomid, ein immunmodulierendes Präparat, wirkt durch Zytokinmodulation, Induktion der T-Zell-Proliferation, Antiproliferation multipler Myelomzellen und Hemmung der Angiogenese.

Lenalidomid Mylan® ist ein Generikum von Revlimid®, das seit dem 14. Juni 2007 in der EU zugelassen ist. Studien haben die zufriedenstellende Qualität von Lenalidomid Mylan und seine Bioäquivalenz zum Referenzprodukt gezeigt.

OTC-Switch bei Desloratadin ratiopharm® (Desloratadin).

Der CHMP empfahl eine Änderung des Klassifizierungsstatus von verschreibungspflichtig zu nicht verschreibungspflichtig für Desloratadin ratiopharm® (Desloratadin). Es handelt sich um ein Antihistaminikum.

Infolge dieser Änderung erklärte sich der CHMP bereit, die Indikationen auf Erwachsene und auf chronische idiopathische Urtikaria zu beschränken, die ursprünglich von einem Arzt diagnostiziert worden sind.

Erweiterung bestehender Indikationen

Der Ausschuss empfahl Erweiterungen der Indikation für Blincyto® (Blinatumomab; zur Krebsimmuntherapie), Dupixent® (Dupilumab; bei atopischer Dermatitis), Edistride® (Dapagliflozin; bei Diabetes mellitus), Forxiga® (Dapagliflozin; bei Diabetes mellitus), Humira® (Adalimumab; bei diversen chronisch- inflammatorischen Erkrankungen), Lacosamid UCB® (Lacosamid; bei Epilepsie), Opdivo® (Nivolumab; bei verschiedenen Tumoren), Recarbrio® (Imipenem/Cilastatin/Relebactam; bei komplizierten Infektionen), Tremfya® (Guselkumab; bei Plaque-Psoriasis) und Vimpat® (Lacosamid; bei Epilepsie).

Nitrosamin-Tests bei Metformin-haltigen Präparaten

Die zuständigen Behörden der EMA und der EU werden sich mit allen Inhabern einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Metformin-haltigen Arzneimitteln in Verbindung setzen, um zu verlangen, dass sie die Arzneimittel auf das Vorhandensein von Nitrosaminen testen, bevor sie auf den Markt gebracht werden.

Es handelt sich um eine Vorsichtsmaßnahme, bis die laufenden Untersuchungen zu diesen Arzneimitteln abgeschlossen sind. Anfang dieses Jahres wurde in einigen Chargen N-Nitrosodimethylamin (NDMA) nachgewiesen. Derzeit sollten Patienten ihre Pharmakotherapie aber unbedingt fortsetzen.  

 

Kommentar

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