Rote-Hand-Warnung vor Aortenaneurysmen durch Fluorchinolone könnte unberechtigt sein

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

2. Oktober 2020

Im April 2019 verschickte das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) eine Erweiterung des Rote-Hand-Briefes zu Fluorchinolonen mit einer speziellen Warnung: Studien hätten ergeben, dass diese Antibiotika zu einem erhöhten Risiko von Aortenaneurysmen (AA) bzw. Aortendissektionen (AD) führten (Medscape berichtete).  

2 aktuelle Kohortenstudien aus Daten von Versicherern widerlegen bzw. relativieren diese Ergebnisse. Beide Studien wurden gezielt zur Überprüfung dieses Risikos durch Fluorchinolone aufgelegt und im Journal of American Medical Association Internal Medicine publiziert.

In der einen Studie wurden 28.983 dokumentierte Fälle von AA oder AD aus einer Datenbasis in Taiwan von über 21 Millionen Menschen mit der 10-fachen Anzahl Patienten verglichen, die im Alter und Geschlecht als Kontrollen passten [1]. Begleitende Entzündungen erhöhten das Risiko für AA/AD um durchschnittlich 73% mit einer Odds Ratio (OR) von 1,73; im Falle einer Sepsis oder intraabdominellen Infektion sogar um das 3-Fache (OR von 3,16 bzw. 2,99).

Für eine Verwendung von Fluorchinolonen in dafür indizierten Fällen ergab sich dagegen kein erhöhtes Risiko für AA/AD im Vergleich mit Amoxicillin/Clavunat, Ampicillin/Sulbactam oder Cephalosporinen.

Die andere Studie verwendete Krankendaten aus ganz USA [2]. Aus über 20 Millionen Verordnungen von Antibiotika wurden fast 140.000 Fälle von Patienten mit Lungenentzündung und knapp 475.000 mit Infekten der unteren Harnwege (UTI) dokumentiert, die Fluorchinolon erhalten hatten. Diese beiden Kohorten wurden in 1:1-Paarungen mit ebenso vielen Patienten verglichen, die Azithromycin (bei Pneumonie) bzw. Trimethoprim/Sulfamethoxazol (bei Harnwegsinfekten, 85% Frauen) erhalten hatten.

Prof. Dr. Jörg Heckenkamp

In den Daten der Pneumonie-Kohorte fanden die Forscher unter Fluorchinolon tatsächlich 2- bis 3-fach öfter eine AA/AD als unter Azithromycin (Hazard Ratio [HR] von 2,57), in der UTI-Kohorte allerdings nicht (HR 0,99 gegenüber Trimethoprim/Sulfamethoxazol). In beiden Kohorten waren AA/AD mit Inzidenzen von 0,03 bis 0,01% allerdings sehr selten.

„Beide Studien sind sorgfältig und gut gemacht“, erläutert Prof. Dr. Jörg Heckenkamp, Chefarzt der Klinik für Gefäßchirurgie, Marienhospital Osnabrück. „Die hohe Zahl an eingeschlossenen Patienten und Auswahl der Daten sind die Voraussetzungen für eine nachvollziehbare Analyse und Argumentation.“

Ausschluss einer AA/AD vor Gabe von Fluorchinolonen

In weiteren Analysen der US-Daten fanden die Epidemiologen um den Erstautor Dr. Chandrasekar Gopalakrishnan, Harvard Medical School, Boston, zunächst ein ähnliches Resultat wie in einer schwedischen Studie, die die AA/AD-Risikowarnung vor Fluorchinolonen stützte: In fast 4 Millionen 1:1-Patienten-Paarungen ergab sich ein um 54% erhöhtes Risiko für AA/AD gegenüber Amoxicillin (HR 1,54).

Setzten sie allerdings in dieser Kohorte den vorherigen Einsatz eines bildgebenden Verfahrens voraus, um bereits bestehende AA auszuschließen, reduzierte sich die Anzahl der möglichen Paarungen auf gut 500.000, und das Risiko war unter Fluorchinolonen nur noch um 13% erhöht (HR 1,13; 95%-Konfidenzintervall 0,96-1,33, nicht signifikant). Die Inzidenz für AA/AD lag in dieser Kohorte bei 0,06% unter Fluorchinolonen und 0,05% unter Amoxicillin.

Gopalakrishnan und Kollegen beziehen ihre Ergebnisse in ihrer Diskussion auf die Warnung der Behörden, die auf früheren Studien beruhte: In der Pneumonie-Kohorte errechnen sie ein entsprechend erhöhtes Risiko für ein AA/AD in Verbindung mit Fluorchinolonen, ebenso in der Kohorte ohne Indikationsbeschränkung im Vergleich zu Amoxicillin.

Insoweit bestätigen sie die Voraussetzungen für die Red Flag. Allerdings relativieren sie das Ergebnis der Pneumonie-Kohorte durch die Untersuchung der UTI-Kohorte sowie der Amoxicillin-Kohorte durch den Ausschluss schon vorab vorhandener AA. Diese beiden Analysen relativieren damit die Warnungen der FDA und des BfArM.

Neue Studien relativieren die alten Ergebnisse

Da in den Datensätzen genaue Auskünfte über die Art der Infektionen fehlen, äußern die Autoren den Verdacht, dass Amoxicillin eher gegen leichtere Infektionen und Fluorchinolone tendenziell gegen schwere Infektionen verordnet worden sein könnten. Da Infektionen generell das Risiko einer AA/AD erhöhen und dies mit der Schwere der Infektion steigt (was auch die Studie aus Taiwan zeigt), ergebe sich daraus eine mögliche Verzerrung des Ergebnisses, Dadurch könnte die errechnete Risikoerhöhung unter Fluorchinolonen erklärt werden.

Der Ausschluss einer AA/AD durch eine bildgebende Diagnose kurz vor der Antibiotika-Gabe führt zu einer Reduktion der analysierten Daten um alle diejenigen, bei denen eine AA/AD nicht unmittelbar im Zusammenhang mit der Behandlung von Fluorchinolon oder einem anderen Antibiotikum steht, argumentieren die Autoren. Damit liefern sie einen weiteren Grund für eine Verzerrung der Daten in der schwedischen Studie.

„Die Einbeziehung der Schwere der Infektion und der bildgebenden Verfahren zur Bestätigung einer exakten Diagnose in diesen Studien sind absolut berechtigt“, bestätigt Heckenkamp. „Dass ähnliches in den alten Studien, die zu den Warnungen der Behörden führten, nicht berücksichtigt wurde, halte ich schlicht für ein Versäumnis.“

 
Die Einbeziehung der Schwere der Infektion und der bildgebenden Verfahren zur Bestätigung einer exakten Diagnose in diesen Studien sind absolut berechtigt. Prof. Dr. Jörg Heckenkamp
 

Neue Studie aus Taiwan bezieht die Schwere der Infektion in ihre Analyse ein

Auch die taiwanesischen Autoren um Yaa-Hui Dong, National Yang-Ming University School of Parmaceutical Science, Taipeh, beziehen sich unmittelbar auf eine andere Studie aus Taiwan, die eine Voraussetzungen für die Warnung vor Fluorchinolonen ist. Auch in dieser wurden dokumentierte Fälle von AA oder AD mit der 10-fachen Anzahl Patienten verglichen, die im Alter und Geschlecht als Kontrollen passten.

Allerdings wurden hier – anders als bei Dong – alle Fälle von Antibiotikagaben einbezogen und nicht nur solche, bei denen eine klare Indikation für Fluorchinolon oder ein entsprechendes Antibiotikum vorlag. Außerdem wurden mit 1.477 Fällen unter Fluorchinolon (verglichen mit der 10-fachen Anzahl an AA/AD-Fällen mit anderen Antibiotika oder anderen Therapien) nur etwa ein Zwanzigstel der Fälle analysiert, die Dong und Kollegen zur Verfügung standen.

Die Autoren um Dong folgern daraus, dass in der taiwanesischen Vorläufer-Studie von Chieng-Chang Lee und Kollegen möglicherweise eine Verzerrung der Ergebnisse vorliegen könnte, wenn nicht Fluorchinolon, sondern in Wirklichkeit das Vorliegen einer Entzündung der wahre Grund für das erhöhte Risiko einer AA/AD wäre.

Immerhin wird das Vorliegen einer AA/AD laut Gopalakrishnan und Kollegen immer häufiger und ist inzwischen für etwa 15.000 Todesfälle pro Jahr in den USA verantwortlich. Der kausale Zusammenhang von AA/AD mit Fluorchinolonen wird mit einer Kollagen-degradierenden Eigenschaft dieses Antibiotikums hergestellt.

 
In der Praxis habe ich eine sicher durch Fluorchinolone verursachte AA oder AD noch nicht gesehen. Prof. Dr. Jörg Heckenkamp
 

„In der Praxis habe ich eine sicher durch Fluorchinolone verursachte AA oder AD noch nicht gesehen“, meint Heckenkamp dazu. „Da ist die Achillessehnenruptur als typische bekannte Nebenwirkung viel häufiger. Ich hätte nach der Datenlage jetzt keine Bedenken mehr, bei einer entsprechenden Indikation ein Fluorchinolon zu verordnen. Aber Gyrasehemmer sind natürlich Reserveantibiotika, die man prinzipiell nur für Fälle anwenden sollte, die keine andere therapeutische Möglichkeit mehr zulassen.“

 
Aber Gyrasehemmer sind natürlich Reserveantibiotika, die man prinzipiell nur für Fälle anwenden sollte, die keine andere therapeutische Möglichkeit mehr zulassen. Prof. Dr. Jörg Heckenkamp
 

 

Kommentar

3090D553-9492-4563-8681-AD288FA52ACE
Wir bitten darum, Diskussionen höflich und sachlich zu halten. Beiträge werden vor der Veröffentlichung nicht überprüft, jedoch werden Kommentare, die unsere Community-Regeln verletzen, gelöscht.

wird bearbeitet....