Vorhofflimmern: DOAK oft zu niedrig dosiert – Ärzte wollen Blutungen vermeiden, aber Patienten zahlen hohen Preis

Interessenkonflikte

24. September 2020

Bei Patienten mit Vorhofflimmern, denen direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) in anderer Dosierung als für die Schlaganfallprävention zugelassen verabreicht werden, haben ein höheres Mortalitätsrisiko – unabhängig davon, ob die Dosis nach oben oder unten abweicht. Dies legt eine große Registerstudie nahe [1].

Ein Viertel der mehr als 10.000 Patienten im Register bekamen ihre Medikation von den Ärzten in nicht empfohlenen, sondern in höheren oder niedrigeren Dosierungen. Überwiegend war die Dosis zu niedrig, was wohl die Angst mancher Ärzte vor Blutungsrisiken widerspiegelt.

Das Risiko schwerer Blutungen sank zwar, wenn DOAK unter den empfohlenen Dosierungen zum Einsatz kamen, aber auf Kosten eines 25%igen Anstiegs der Gesamtmortalität über 2 Jahre, berichten die Forscher. Sie haben Daten des GARFIELD-AF-Registers analysiert. Das Risiko für schwere Blutungen, Schlaganfälle oder systemische Embolien stieg bei den Register-Patienten sowohl mit Unter- als auch mit Überdosierung nicht signifikant an.

Dosisreduktion – ein Relikt aus Zeiten der Vitamin-K-Antagonisten

Im Allgemeinen „sind Ärzte besorgt, zu viel Antikoagulans zu verabreichen, und sie tendieren dazu, wenn, dann eher zu niedrige Dosen zu bevorzugen“, erklärt der Hauptautor Dr. A. John Camm, St. George's University of London, gegenüber Medscape. So sei es zu Zeiten der oralen Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) gewesen; eine Unterdosierung habe man oft gefunden, und dies bleibe auch in der DOAK-Ära ein Problem. „Es ist nicht nur ein kleines Problem. Es ist ein sehr großes Problem“, unterstreicht Camm.

 
Indem Ärzte die Dosis reduzieren, setzen sie ihre Patienten einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignissen aus. Dr. A. John Camm
 

Heutzutage könnten Ärzte DOAK verschreiben, ähnlich wie sie VKA früher verschrieben hätten, indem sie vorsichtig eine niedrigere Dosierung für Patienten basierend auf deren Risikoprofil wählten, berichtet Camm. Im Gegensatz zu VKA seien DOAK jedoch „mit unterschiedlichen Strategien zur Dosisreduktion“ untersucht worden, und deshalb seien auch unterschiedliche Parameter zu berücksichtigen.

Camm nennt für DOAK u.a. das Alter, das Körpergewicht, die Nierenfunktion oder Wechselwirkungen von Arzneimitteln. Aber einige Ärzte „neigen dazu zu denken, dass all diese Faktoren in jedem Fall mit jedem Medikament angewendet werden sollten“, sagt der Experte.

„Ich denke, es gibt einige Verwirrung und große Vorsicht, wenn Ärzte Antikoagulanzien verordnen, und sie vergessen oft, dass der Zweck der Antikoagulation darin besteht, Schlaganfälle und deren Folgen zu verhindern“, ergänzt Camm. „Indem sie die Dosis reduzieren, setzen sie ihre Patienten einem höheren Risiko für kardiovaskuläre Ereignissen aus.“

Numerisch gesehen schien die erhöhte Mortalität bei zu niedrigen DOAK-Dosen auf einen Tod durch Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt zurückzuführen zu sein. Es gab wenige oder keine plötzlichen Todesfälle, tödliche Schlaganfälle oder nicht kardiovaskuläre Todesfälle.

Die Ergebnisse „erinnern Ärzte daran, DOAK richtig zu dosieren und Konsequenzen von Dosierungsfehlern zu bedenken“, kommentiert Dr. Gerald V. Naccarelli, Penn State University College of Medicine und Milton S. Hershey Medical Center, Hershey, Pennsylvania, in einem begleitenden Editorial [2].

Basierend auf den wichtigsten klinischen Studien, in denen DOAK als gängige Medikation zur Schlaganfallprophylaxe bei Vorhofflimmern untersucht worden seien, sowie auf einer umfassenden Überprüfung durch Zulassungsbehörden sei die empfohlene Dosierung einzuhalten, „um die bestmögliche Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten zu erreichen“, schreibt Naccarelli.

 
Die Ergebnisse erinnern Ärzte daran, DOAK richtig zu dosieren und Konsequenzen von Dosierungsfehlern zu bedenken. Dr. Gerald V. Naccarelli
 

„Da Ärzte Risiken scheuen, kann eine Unterdosierung zwar zu niedrigeren Blutungsraten führen; Ärzte werden für Blutungen verantwortlich gemacht, aber nicht unbedingt dafür, dass Embolien und Schlaganfälle auftreten“, erklärt der Editorialist. „Diese Daten machen aber das Problem deutlich, dass eine Unterdosierung mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist.“

Analyse mit mehr als 10.000 Erwachsenen

Zu den Details: Die Analyse von Daten aus GARFIELD-AF umfasste 10.426 Erwachsene mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern aus 35 Ländern. Bei ihnen wurde zwischen 2013 und 2016 eine Therapie mit DOAK initiiert.

Die Medikamente wurden bei 72,9% aller Patienten in Dosierungen verschrieben, die Empfehlungen des jeweiligen Landes zur Schlaganfallprävention bei Vorhofflimmern entsprachen. 

Bei allen regulatorischen Behörden waren Vorgaben für Apixaban (Eliquis®) gleich. Es gab aber bei anderen DOAK auch Unterschiede: In Japan wurden für Rivaroxaban (Xarelto®) und Edoxaban (Savaysa®, Lixiana®) niedrigere Dosen empfohlen als im Einzugsbereich der US Food and Drug Administration bzw. der European Medicines Agency. Dabigatran (Pradaxa®) wiederum wurde in den USA niedriger dosiert.

Noch ein Blick auf die Verordnungen generell: Das am seltensten aufgeschriebene DOAK war das am häufigsten unterdosierte Medikament dieser Wirkstoffklasse. Mehr als die Hälfte aller Patienten, denen Edoxaban verschrieben wurde, erhielten es in einer niedrigeren als der empfohlenen Dosierung.

Tab. 1: Anteil an der Verordnung aller DOAK

 

 

Wirkstoff

% aller Verordnungen

% aller Verordnungen mit einer Dosis niedriger als empfohlen

% aller Verordnungen mit einer Dosis höher als empfohlen

Rivaroxaban

43,1

21,1

6,5

Apixaban

31,6

28,7

1,3

Dabigatran

22,6

15,8

2,3

Edoxaban

2,7

55,9

3,5

Alle DOAK

100

23,2

3,8

 

Die angepasste Hazard Ratio (HR) für die Gesamtmortalität nach 2 Jahren für DOAK-Unter- oder Überdosierung im Vergleich zur empfohlenen Dosierung betrug 1,24 (95%-KI: 1,04-1,48). Der Effekt wurde vor allem durch eine Unterdosierung verursacht (HR: 1,25; 95%-KI: 1,04-1,50). Die HR für Überdosierung lag nur bei 1,19 (95%-KI: 0,83-1,71).

Bei der multivariaten Analyse berücksichtigten Forscher folgende Faktoren: Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Art des Vorhofflimmerns, Diabetes, Hypertonie, Blutungen in der Vorgeschichte, frühere Schlaganfälle, transitorische ischämische Attacken, systemische Embolien, Herzinsuffizienz, Gefäßkrankheiten, Rauchen und starken Alkoholkonsum.

Das Risiko für einen Schlaganfall oder eine systemische Embolie stieg weder bei einer DOAK-Überdosierung noch bei einer Unterdosierung signifikant an oder fiel signifikant. Keine der Gruppen zeigte ein erhöhtes Risiko für schwere Blutungen. Die HR für schwere Blutungen bei Patienten mit zu niedriger Dosis fiel auf 0,50 (95%-KI: 0,28-0,88).

NOAK-Unterdosierung: Diese Risikofaktoren haben Forscher gefunden

In einigen Regionen der Welt war eine Unterdosierung häufiger als in anderen. Mit 30% waren alle lateinamerikanischen Länder außer Argentinien besonders oft betroffen. Zu wenig Wirkstoff verordneten Ärzte auch in allen asiatischen Ländern außer Singapur.

 

Tab. 2: Odds Ratio (OR) für zu niedrige DOAK-Dosierung

 

 

Prädiktor

OR (95% KI)

Ethnie: asiatisch versus weiß

3,07 (2,76-3,42)

Ethnie: hispanisch/Latino versus weiß

2,10 (1,66-2,64)

Geschlecht: weiblich

1,63 (1,48 - 1,80)

Patienten mit Gefäßkrankheiten

1,32 (1,11-1,57)

gleichzeitige Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern

1,19 (1,04-1,37)

Herzinsuffizienz

1,18 (1,05-1,33)

 

Japanische Patienten hätten schon lange eine niedriger dosierte orale Antikoagulation erhalten als im Westen, so Camm. Als es nur VKA gegeben hat, waren INR-Ziele (International Normalized Ratio) in Japan etwas niedriger als beispielsweise in Nordamerika oder Europa.

„Und als die NOAK entwickelt wurden, war man in Japan erneut der Ansicht, dass Patienten anfälliger für Blutungen sind und daher eine niedrigere Dosis angemessen wäre. In einigen Fällen wurden bei Japanern speziell niedrigere Dosierungsschemata untersucht“, so Camm. „Allerdings hat sich dieses Konzept, dass Blutungen bei asiatischen Patienten problematischer sind, weit über Japan hinaus ausgebreitet, und daher werden in vielen asiatischen Regionen niedrigere DOAK-Dosen gewählt.“

Viele andere Faktoren können zu einer Unterdosierung von DOAK beitragen, einschließlich unterschiedlicher Dosierungsstrategien zwischen Hausärzten und Fachärzten oder zwischen klinisch tätigen oder niedergelassenen Ärzten.

Man könne aber auch argumentieren, dass ein Arzt, der Patienten in einem bestimmten Bereich nicht ordnungsgemäß behandele, ihn auch bei anderen Krankheiten nicht gut versorge, überlegt Camm. „Daher könnten Sie die Mortalität aufgrund anderer kardiovaskulärer Ursachen oder sogar nicht kardiovaskulärer Ereignisse durch das Fehlen einer qualitativ hochwertigen Versorgung erhöht haben. Unsere Studie hat dies nicht speziell untersucht. Aber es könnte spekulativ der Fall sein.“

Der Artikel wurde von Michael van den Heuvel aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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