Lugano – Männer mit rezidiviertem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) sowie einer Mutation in BRCA1, BRCA2 oder ATM überleben unter einer Behandlung mit Olaparib signifikant länger als unter der Therapie mit Prednison plus Enzalutamid oder plus Abirateron. In der PROfound-Studie war ihr Sterberisiko unter dem PARP-Inhibitor um 31% geringer als in der Kontrollgruppe.
„Diese Überlebensverlängerung wurde trotz eines substanziellen Cross-overs von der Kontroll- zur Verumgruppe erreicht“, betonte Dr. Joaquin Mateo, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona, Spanien, bei der Vorstellung der finalen Überlebensdaten der Studie beim virtuellen ESMO-Kongress 2020 [1]. Die Ergebnisse wurden parallel im New England Journal of Medicine publiziert [2].
Mateos Schlussfolgerung: „PROFound ist die erste randomisierte Studie, in der eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei einem molekular definierten Prostatakarzinom nachgewiesen werden konnte. Dies legt die Implementierung von Gentests in der klinischen Praxis nahe.“
Interpretation der Daten „schwierig“
Diskutant Prof. Dr. Henrik Grönberg, Karolinska Institut, Stockholm, Schweden, kritisierte allerdings, dass die Kontrollgruppe in der Studie mit Androgenrezeptor-Inhibitoren behandelt worden waren, obwohl bei den Patienten zuvor die Erkrankung unter dieser Therapie progredient war. Sie erhielten damit eine „unwirksame Therapie“. Grönberg drang darauf, im Kontrollarm solcher Studien den jeweiligen Therapiestandard einzusetzen: „Vergessen Sie nie, dass wir richtige Patienten behandeln.“
Wegen des starken Cross-overs der Patienten aus der Kontroll- in die Verumgruppe hält Grönberg die Interpretation der Daten für schwierig. Für weitere Studien rät er, ein Cross-over nur sehr zurückhaltend zu erlauben.
PROfound-Studie – PFS durch Olaparib verlängert
In der von AstraZeneca und Pfizer finanzierten internationalen, randomisierten, offenen PROfound-Studie waren Männer mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs aufgenommen worden. Die 245 Patienten der Kohorte A wiesen mindestens eine Veränderung in BRCA1, BRCA2 oder ATM auf. Bei 142 Patienten der Kohorte B war mindestens eines von 12 DDR-Genen verändert.
Die Patienten beider Kohorten erhielten randomisiert entweder Olaparib (300 mg zweimal täglich) oder in der Vergleichsgruppe Prednison plus Enzalutamid (160 mg einmal täglich) oder plus Abirateron (1.000 mg einmal täglich).
Die Ergebnisse zum primären und zu sekundären Endpunkten waren bereits beim ESMO-Kongress 2019 und im New England Journal of Medicine präsentiert worden (wie Medscape berichtete). Olaparib hatte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant verlängert und die Ansprechrate verbessert.
Ein vordefinierter wichtiger sekundärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS) in Kohorte A, analysiert mit einem alpha-kontrollierten stratifizierten Log-Rank-Test.
Olaparib verlängert OS bei Patienten mit BRCA1, BRCA2 und ATM-Mutation
In Kohorte A wurde in der Olaparib-Gruppe ein signifikant längeres medianes Gesamtüberleben von 19,1 Monaten erreicht – in der Vergleichsgruppe betrug die mediane Überlebenszeit 14,7 Monate (Hazard-Ratio 0,69, p=0,02).
In Kohorte B überlebten die Olaparib-Patienten im Median 14,1 Monate, die Patienten der Vergleichsgruppe 11,5 Monate, dieser Unterschied war nicht signifikant. In der Gesamtgruppe war das mediane Gesamtüberleben mit 17,3 Monaten unter Olaparib im Trend länger als mit 14,0 Monaten unter der Hormontherapie.
Tab.1: Ergebnisse der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (OS) der PROfound-Studie
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|
Kohorte A |
Gesamtpopulation |
||
|
|
Olaparib |
Kontrolle |
Olaparib |
Kontrolle |
| Ereignisse n (%) |
91 (56%) |
57 (69%) |
160 (63%) |
88 (675) |
| OS im Median (Monate) |
19,1 |
14,7 |
17,3 |
14,0 |
| HR (95%-KI) |
0,69 (0,50-0,97) |
|
0,79 (0,61-1,03) |
|
| p-Wert |
0,0175 |
|
0,0515 |
|
| 12-Monats-OS (%) |
73 |
61 |
67 |
56 |
| 18-Monats-OS (%) |
54 |
42 |
47 |
39 |
| medianes Follow-up (Monate) |
21,9 |
21,0 |
20,7 |
20,5 |
Insgesamt wechselten 86 von 131 Patienten (66%) der Kontrollgruppe in die Olaparib-Gruppe, in Kohorte A wechselten 56 von 83 Patienten (67%). Eine Sensitivitätsanalyse, die den Wechsel zu Olaparib berücksichtigte, ergab in Kohorte A eine HR von 0,42, in Kohorte B von 0,83 und in der Gesamtgruppe von 0,55.
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Diesen Artikel so zitieren: Kastrationsresistentes Prostatakarzinom mit BRCA-Mutation: Olaparib verlängert das Überleben - Medscape - 22. Sep 2020.
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