Zufällige Fehler-Korrektur: Wie bei einem Freiburger SCID-Patienten eine einzige Stammzelle Basis des Immunsystems wurde

Ute Eppinger

Interessenkonflikte

21. September 2020

Eine einzige Immunstammzelle kann wesentliche Teile des menschlichen Immunsystems bilden. Das berichten Forscher um Patrick Kury, Doktorand am Centrum für Chronische Immundefizienz des Universitätsklinikums Freiburg. Die Arbeit ist in EBioMedicine erschienen [1].

In der Studie geht es um einen 18-jährigen Patienten, der aufgrund eines gestörten Immunsystems (severe combined immunodeficiency, SCID) eigentlich keine T-Zellen herstellen kann. Doch in einer einzigen Immun-Stammzelle scheint es früh zu einer extrem seltenen, zufälligen Korrektur des genetischen Fehlers gekommen zu sein. Nachfolgezellen dieser einen T-Stammzelle entwickeln sich normal und halten auch langfristig alle erforderlichen Immunfunktionen wie die Zerstörung von Krebszellen oder virusinfizierten Zellen aufrecht.

Große Potenziale einer einzigen Stammzelle

SCID ist ein Sammelbegriff für angeborene Immundefekte, bei denen T-Lymphozyten defekt sind oder ganz fehlen, wodurch die zellvermittelte Immunabwehr und oft auch die humorale Abwehr ungenügend ausgebildet sind. Für Patienten, die an SCID leiden, können harmlose Infekte schwerwiegende Folgen haben. Unbehandelt führt SCID meist innerhalb der ersten beiden Lebensjahre zum Tod.

„Wir waren äußerst überrascht, welches Potenzial in einer einzigen Immunstammzelle steckt“, sagt Prof. Dr. Stephan Ehl. Er ist Letztautor der Publikation, Ärztlicher Direktor des Instituts für Chronische Immundefizienz am Universitätsklinikum Freiburg und Mitglied des Excellenzclusters CIBBS – Centre for Integrative Biological Signalling Studies der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg.

 
Wir waren äußerst überrascht, welches Potenzial in einer einzigen Immunstammzelle steckt. Prof. Dr. Stephan Ehl
 

Ehl: „Besonders wichtig ist, dass das Immunsystem bei unserem Patienten nicht im Laufe der Zeit ermüdet ist und die gebildeten Immunzellen trotz ihres gemeinsamen Ursprungs aus nur einer Immunstammzelle sehr unterschiedlich sind.“ Für eine wirksame Immunabwehr sei das entscheidend.
 

Gesund trotz lebensbedrohlicher Krankheit
 

Schätzungen zufolge trete ein schwerer kombinierter Immundefekt bei 2 von 100.000 Neugeborenen auf, berichtet Ehl im Gespräch mit Medscape. Genauere Zahlen ergeben sich erst aus den Daten des seit einem Jahr eingeführten Neugeborenen-Screenings. Der inzwischen 18 Jahre alte junge Mann wurde im Alter von 5 Jahren wegen wiederkehrenden Bronchitiden am Universitätsklinikum Freiburg vorgestellt. Auffällig war, dass sich kaum Antikörper gebildet hatten.

Die Blutuntersuchung ergab dann vor allem bei T-Zellen Auffälligkeiten: „Sie sahen nicht naiv aus, wie das eigentlich bei einem Kind zu erwarten ist, sondern sie sahen alle wie erfahrene, ältere T-Zellen aus“, berichtet Ehl. Das ungewöhnliche Erscheinungsbild der T-Zellen war Anlass, den Jungen genauer zu untersuchen. Er bekam Antikörper-Infusionen, die er gut vertrug.

Wie Ehl erklärt, könnten Antikörper-Infusionen B-Zell-Probleme zwar kompensieren, bei Problemen mit T-Zellen reichten sie hingegen nicht aus. „Würde man Kindern mit SCID nur Antikörper-Infusionen verabreichen, könnten sie nicht überleben“, erklärt Ehl. Deshalb bekommen SCID-Kinder ein neues Immunsystem über eine Knochenmarktransplantation.

Zufällige Selbstkorrektur des genetischen Fehlers

Bei dem jungen Mann zeigten alle untersuchten Körperzellen eine SCID-Mutation, nicht aber seine T-Zellen. Offenbar kam es früh zu einer zufälligen Selbst-Korrektur des genetischen Fehlers, wobei eine solche Korrektur extrem selten auftritt. In der Literatur sind solche Korrekturen beschrieben, im Jahr 2000 berichteten Bousso und Kollegen von der ersten Reversion.

Die Korrektur selbst erklärt sich durch Rückmutationen zur gesunden Sequenz. Denn die Stelle in der DNA, in der ursprüngliche Lesefehler entstanden ist, ist wahrscheinlich auch anfälliger für Rückmutationen.

Dass ein solcher Korrekturmechanismus aber auch so günstige Folgen für die Erkrankung haben kann, ist nicht selbstverständlich. Weist ein Patient z.B. einen genetischen Defekt der Lunge oder der Leber auf, reicht es nicht, dass eine Zelle zurückmutiert, denn der Großteil des Organs bleibt natürlich genetisch verändert.

Bei Immunstammzellen hingegen kann eine Zelle mit SCID-Mutation keine T-Zellen bilden, wohl aber eine zurückmutierte Zelle, deren Nachkommen dann einen enormen Selektionsvorteil gegenüber mutierten T-Zell Vorläufern haben. „Diese zufällige Korrektur des Genfehlers ist bei einer so schweren Krankheit ein kleines Wunder“, sagt Ehl. „Gleichzeitig zeigt sie uns, dass es ausreichen könnte, sehr wenige Zellen im Labor gentherapeutisch zu reparieren oder als Knochenmarksspende zu übertragen.“ Die Forscher erhoffen sich davon vereinfachte und sicherere Therapieverfahren.

Kein Patient wurde so lange nachuntersucht

Dass zur Ausbildung eines gewissen T-Zellsystems eine einzelne Immunstammzelle ausreicht, wurde seit der Studie von Bousso zwar vermutet. „Der Patient von Bousso und Kollegen wurde aber rasch transplantiert. Man wusste daher nur, dass es im Prinzip möglich ist, man wusste aber nicht, wie lange dieser Effekt anhält und wie stabil er ist“, erklärt Ehl.

 
Diese zufällige Korrektur des Genfehlers … zeigt …, dass es ausreichen könnte, sehr wenige Zellen im Labor gentherapeutisch zu reparieren oder als Knochenmarksspende zu übertragen. Prof. Dr. Stephan Ehl
 

Dazu leistet die Studie der Freiburger einen wichtigen Beitrag. „Bislang wurde kein Patient so lange nachuntersucht, so dass die langfristige Vielfalt und Leistungsfähigkeit eines selbst-korrigierten T-Zell Systems bisher unklar blieben. Die Dauer der Nachbeobachtung ist wichtig, um beurteilen zu können, ob der Schutz, der durch eine solche Korrektur erreicht wird, nachhaltig ist“, erklärt Ehl. Mit dem langfristigen Effekt durch Korrektur wahrscheinlich aufgrund nur einer einzigen Zelle gebe die Studie auch einen wichtigen Hinweis auf die Langlebigkeit von menschlichen Immunstammzellen, die bisher nicht bekannt gewesen sei.

Hält die Schutzwirkung ein Leben lang?

Das Team um Ehl beschäftigt sich viel mit „grenzwertigen“ Immunsystemen. „Wir wollen verstehen, wie viel T-Zell-Immunität genug ist, um langfristig ein gesundes Leben zu führen. Damit können wir im besten Fall besser einschätzen, welche Patienten frühzeitig ein neues Immunsystem in Form einer Stammzelltransplantation benötigen“, erklärt Ehl. Diese Erkenntnisse könnten unter anderem helfen, den Erfolg von Stammzelltransplantationen bei Krebserkrankungen oder Immundefekten deutlich zu steigern.

Doch wie sieht im beschriebenen Fall die zeitliche Perspektive aus? „Es ist sehr schwer zu sagen, ob das mit 50 oder 70 Jahren noch anhält, doch die Korrektur zeigt sich über die Jahre überraschend stabil, das sind schon einmal gute Voraussetzungen. Wir hoffen natürlich, dass das bei dem Patienten ein Leben lang anhält“, sagt Ehl.

Der Patient verfügt zwar über ein funktionsfähiges Immunsystem, doch verglichen mit Menschen ohne diesen genetischen Defekt weist er viel weniger T-Zellen auf. Er muss deshalb einmal im Jahr zu Untersuchungen in die Freiburger Klinik, erhält unterstützend Antikörper, ist ansonsten aber gesund.
 

Kommentar

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