Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei seinem Meeting im September 7 neue Pharmaka zur Zulassung empfohlen, darunter ein Orphan Drug, ein Biosimilar und 2 Generika [1]. Erstmals gibt es grünes Licht für Dexamethason bei COVID-19 und Beatmungspflicht oder Sauerstoffgabe. Auch zur Therapie der atopischen Dermatitis steht vielleicht schon bald ein neuer, oral anwendbarer Arzneistoff zur Verfügung.
Dexamethason bei schwerem COVID-19
Auf besonderes Interesse stößt die Überprüfung von Ergebnissen des RECOVERY-Studienarms zu Dexamethason; entsprechende Analysen wurden jetzt abgeschlossen. Die Pharmakotherapie könne bei Patienten mit COVID-19, die Sauerstoff erhalten oder mechanisch beatmet werden, in Betracht gezogen werden, so der Ausschuss.
Auf Grundlage aller verfügbaren Daten befürwortet die EMA Dexamethason bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren und mit einem Gewicht von mindestens 40 kg). Dexamethason kann oral, als Injektion oder Infusion verabreicht werden. In allen Fällen beträgt die empfohlene Dosis bei Erwachsenen und Jugendlichen 6 Milligramm einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 10 Tagen.
Veröffentlichte Daten aus der RECOVERY-Studie zeigen, dass bei Patienten mit invasiver mechanischer Beatmung 29% innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Dexamethason-Behandlung starben, verglichen mit 41% in der Gruppe mit bestmöglicher Versorgung. Das entspricht einer relativen Reduktion des Risikos von etwa 35%. Bei Patienten, die Sauerstoff ohne mechanische Beatmung erhielten, waren es 23% mit Dexamethason und 26% mit der üblichen Behandlung, mit einer relativen Reduktion des Risikos von etwa 20%. Patienten ohne Sauerstofftherapie oder mechanische Beatmung scheinen nicht vom Arzneistoff zu profitieren.
Diese Ergebnisse wurden durch weitere veröffentlichte Daten unterstützt, darunter eine Metaanalyse der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die Daten aus 7 klinischen Studien zur Untersuchung der Anwendung von Kortikosteroiden bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 untersuchte.
Dexamethason ist ein Kortikosteroid, das in der EU von nationalen Arzneimittelbehörden zugelassen wurde und seit mehreren Jahrzehnten erhältlich ist. Es kann zur Behandlung einer Reihe von Entzündungskrankheiten und zur Verringerung der körpereigenen Immunantwort bei Allergien und Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden. Es wird auch zusammen mit Onkologika zur Behandlung bestimmter Krebsarten und zur Verhinderung von Erbrechen eingesetzt. Dexamethason wurde eingehend untersucht aufgrund seiner Fähigkeit, Entzündungen zu reduzieren, die bei einigen Patienten mit COVID-19 eine Rolle spielen.Die Überprüfung von Dexamethason wurde auf Ersuchen des Exekutivdirektors der EMA nach Vorgesprächen mit der Pandemie-Task Force COVID-19 der EMA (COVID-ETF) eingeleitet. Diese Task Force bringt die Experten aus dem gesamten europäischen Netzwerk für Arzneimittelregulierung zusammen, um bei der Entwicklung, Zulassung und Sicherheitsüberwachung von Arzneimitteln und Impfstoffen für COVID-19 zu beraten.
Neue orale Therapie bei mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis
Außerdem hat der CHMP empfohlen, die Indikation von Olumiant® (Baricitinib) zu erweitern. Ziel ist, Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis einzubeziehen. Olumiant® ist in der Europäischen Union bereits zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen.
Neurodermitis ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die am häufigsten bei Kindern, aber auch bei Erwachsenen auftritt. Während bei Kindern die Beschwerden oft spontan abklingen, kann die Krankheit im Erwachsenenalter persistieren oder neu auftreten. In Europa wird geschätzt, dass bis zu 7% der Erwachsenen an Neurodermitis leiden, und der Anteil der Erwachsenen mit der mittelschweren bis schweren Formen liegt bei etwa 30%. Jeder 4. Erwachsene mit der Krankheit berichtet über ihren Ausbruch im Erwachsenenalter.
Neurodermitis verursacht Hautläsionen, juckende Haut, Schmerzen, Schlafstörungen und ist häufig mit dem Auftreten anderer atopischer Erkrankungen wie Asthma und allergischer Rhinitis verbunden. Sie kann zu schwer kontrollierbarem Kratzen, Hautentzündungen und -infektionen, Funktionsbeeinträchtigungen und psychischen Störungen sowie Angst- und Depressionsgefühlen führen.
Patienten mit leichten Formen werden in der Regel mit Feuchtigkeitscremes, topischen Kortikosteroiden und/oder topischen Calcineurin-Inhibitoren behandelt. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis benötigen zusätzliche Therapien, um ihre Hautentzündung zu kontrollieren. Die systemischen Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit aber begrenzt.
Baricitinib wirkt, indem es Janus-Kinasen (JAKs) blockiert, also Enzyme, die die am Entzündungsprozess beteiligt sind. Es ist EU-weit der erste JAK-Hemmer zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis bei erwachsenen Patienten und bietet einen anderen Wirkmechanismus als derzeit verfügbaren Therapien.
Die positive Stellungnahme des CHMP basiert hauptsächlich auf Daten aus 3 je 16-wöchigen, randomisierten, Placebo-kontrollierten Doppelblindstudien der Phase 3, in denen Baricitinib als Monotherapie oder in Kombination mit topischen Behandlungen bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Neurodermitis eingesetzt wurde. Bei allen Teilnehmern waren topische Therapien unzureichend wirksam oder wurden nicht vertragen.
In allen 3 Studien erwies sich Baricitinib als wirksamer im Vergleich mit Placebo, da Patienten in Woche 16 die Werte IGA 0 oder 1 erreichten. IGA, oder Investigator Global Assessment, ist eine in klinischen Studien für Neurodermitis häufig verwendete Skala. Eine Bewertung von 0 oder 1 entspricht einer Haut, die keine oder nur geringe Anzeichen der Krankheit aufweist.Zu den häufigsten Nebenwirkungen in klinischen Studien gehören erhöhte LDL-Cholesterin-Werte, Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen. Zu den Infektionen, über die unter der Behandlung mit Olumiant® berichtet wird, gehört Herpes simplex. Dies ist von Patienten mit rheumatoider Arthritis bekannt.
Erstmals Therapieoption bei Alkaptonurie
Darüber hinaus hat der CHMP empfohlen, die Indikation von Orfadin® (Nitisinon) auf Alkaptonurie bei erwachsenen Patienten auszuweiten.
Diese seltene Erkrankung tritt bei einem unter 250.000 bis 1 Million Menschen auf und ist in bestimmten Gebieten der Slowakei häufiger anzutreffen. Bei Patienten kann der Körper Homogentisinsäure (HGA) aufgrund des Fehlens eines Enzyms nicht mehr verstoffwechseln. Menschen mit Alkaptonurie entwickeln typischerweise eine Arthritis, vor allem an der Wirbelsäule und an großen Gelenken. 50% der Patienten benötigen mindestens einen Gelenkersatz, wenn sie 55 Jahre alt sind. Sie können auch an Herzproblemen und Nierensteinen leiden. Gegenwärtig gibt es keine zugelassenen Medikamente gegen Alkaptonurie. Sprich: Man behandelt nur Folgen der Krankheit, aber nicht die Alkaptonurie selbst.
Nitisinon ist in der Europäischen Union bereits für die Behandlung der hereditären Tyrosinämie Typ 1 (HT-1) zugelassen. Dabei handelt es sich um eine seltene Erkrankung, bei der Tyrosin nicht vollständig abgebaut wird. Metaboliten führen zu Lebererkrankungen bis hin zum Leberkrebs. Nitisinon verringert den HGA-Spiegel im Blut. Ziel ist, pharmakologisch einzugreifen, bevor es zur auffälligen blauschwarzen Pigmentierung von Knorpeln und Bindegewebe kommt.
Die Stellungnahme des CHMP basiert auf den Daten einer randomisierten klinischen Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Nitisinon versus keine Behandlung über einen Zeitraum von 4 Jahren verglichen wurde. Insgesamt wurden 138 Patienten mit Alkaptonurie eingeschlossen. Das primäre Ziel war die Messung der Reduktion der HGA-Konzentration im Urin.
Patienten, denen Nitisinon verabreicht wurde, erreichten eine Verringerung von 99,7%, im Vergleich zu denjenigen, die keine Behandlung erhielten. In der Studie wurde auch ein günstiger Effekt von Nitisinon bei der Verringerung des Schweregrads der Krankheit nach einem international vereinbarten Satz von Parametern, dem All Alkaptonuria Severity Score Index (AKUSSI-Score), festgestellt.
Die häufigsten Nebenwirkungen im Rahmen klinischer Studien waren erhöhte Spiegel der Aminosäure Tyrosin, Augenschmerzen, Entzündungen der Hornhaut und Infektionen der Atemwege.
Exparel® (Bupivacain) zur Behandlung postoperativer Schmerzen
Der CHMP veröffentlichte jetzt auch eine positive Stellungnahme für Exparel® (Bupivacain). Es verringert postoperative Schmerzen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Geschmacksstörungen und Taubheitsgefühle im Mund.
Neue Meningokokken- und Influenza-Vakzine
Der Ausschuss empfahl ebenfalls, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von 2 Impfstoffen zu erteilen:
MenQuadfi® (Meningokokken-Konjugat-Impfstoff der Gruppen A, C, W und Y) zur Prophylaxe gegen invasive Meningokokken-Erkrankungen, die durch die Neisseria meningitidis-Serogruppen A, C, W und Y verursacht werden,
Supemtek® (Vierfach-Influenza-Impfstoff, rekombinant, hergestellt in Zellkultur) zur Prophylaxe gegen Influenza.
MenQuadfi® wird als Injektionslösung erhältlich sein. Der Wirkstoff ist ein Konjugat von Kapselpolysacchariden der Meningokokken der Gruppen A, C, W und Y mit Tetanustoxoid als Trägerprotein, das einen Meningokokken-Impfstoff bildet, um die Produktion spezifischer Antikörper zu stimulieren. Diese schützen durch Komplement-vermittelte bakterizide Aktivität vor Meningokokken-Erkrankungen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Erythem, Schwellung und Schmerzen.Supemtek® enthält rekombinante Influenzavirus-Hämagglutinin-Proteine aus 4 verschiedenen Influenzavirus-Stämmen (2 A-Subtypen [H1N1, H3N2] und 2 B-Typen). Es ermöglicht eine aktive Immunisierung gegen Influenzaviren durch Induktion neutralisierender Antikörper gegen virales Hämagglutinin. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Injektionsstelle (Empfindlichkeit und Schmerzen), Kopfschmerzen und Müdigkeit. Bei Erwachsenen im Alter von 18 bis 49 Jahren traten mitunter Gelenk- und Muskelschmerzen auf.
Obiltoxaximab SFL® (Obiltoxaximab) zur Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe bei Anthrax
Der CHMP empfahl, unter außergewöhnlichen Umständen eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Obiltoxaximab SFL® (Obiltoxaximab) zur Behandlung oder Postexpositionsprophylaxe von inhalativem Anthrax zu erteilen.
Dies bedeutet, der Antragsteller muss regelmäßig nachweisen, dass es keine neuen Sicherheitsbedenken gibt: ein Verfahren, das bei seltenen Erkrankungen oder – wie hier – seltenen Ereignissen wie dem Kontakt mit Anthrax zum Einsatz kommt.
Obiltoxaximab ist ein monoklonaler Antikörper, der an das Schutzantigen des Bacillus anthracis-Toxins bindet. Damit ist keine Bindung an zelluläre Rezeptoren mehr möglich. Der intrazelluläre Eintritt von Toxinen wird unterbunden.Der Vorteil von Obiltoxaximab SFL® ist die Fähigkeit, Teile des Anthraxtoxins zu neutralisieren, was in Tierversuchen zu einem erhöhten Überleben geführt hat. Die häufigsten Nebenwirkungen bei gesunden Probanden, die Obiltoxaximab erhalten, sind Kopfschmerzen, Juckreiz und Urtikaria. Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Hautausschlag) traten bei etwa 10% der exponierten Probanden und Anaphylaxie bei <1% der exponierten Probanden auf. Die Sicherheit von Obiltoxaximab wurde nur bei gesunden Probanden untersucht.
Nyvepria® (Pegfilgrastim) bei Neutropenien
Das Biosimilar-Medikament Nyvepria® (Pegfilgrastim) erhielt eine positive Meinung zur Verringerung der Dauer der Neutropenie und der Inzidenz fieberhafter Neutropenie bei Patienten, die mit einer zytotoxischen Chemotherapie behandelt wurden.
Nyvepria® ist dem am 22. August 2002 in der EU zugelassenen Referenzprodukt Neulasta® (Pegfilgrastim) sehr ähnlich. Daten zeigen, dass die Sicherheit und Wirksamkeit vergleichbar sind.
Rivaroxaban Accord® (Rivaroxaban) zur Antikoagulation
Der Ausschuss gab grünes Licht für das Generikum Rivaroxaban Accord® (Rivaroxaban), eines Antikoagulans zur Behandlung und Vorbeugung venöser Thromboembolien, Lungenembolien und zur Vorbeugung von atherothrombotischen Ereignissen bei Erwachsenen mit verschiedenen Risikofaktoren für solche Ereignisse.Rivaroxaban Accord® ist ein Generikum von Xarelto®, das seit dem 30. September 2008 in der EU zugelassen ist. Studien haben die zufriedenstellende Qualität von Rivaroxaban Accord® und seine Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt Xarelto® gezeigt.
Phelinun® (Melphalan) zur Therapie verschiedener Krebserkrankungen
Der CHMP empfahl die Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen von Phelinun® (Melphalan), einem Hybridarzneimittel zur Behandlung hämatologischer und anderer Krebsarten sowie zur Konditionierung bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen. Hybridanwendungen beruhen zum Teil auf den Ergebnissen vorklinischer Tests und klinischer Studien eines bereits zugelassenen Referenzprodukts und zum Teil auf neuen Daten.
Zu den Vorteilen von Phelinun® bei Erwachsenen und Kindern zählen ein höheres Gesamtüberleben, krankheitsfreies Überleben, ereignisfreies Überleben und eine geringere Nicht-Rezidiv-assoziierte Mortalität.
Als häufigste Nebenwirkungen nennt der CHMP eine Myelosuppression (Hemmung des Knochenmarks), eine hämatologische sowie eine gastrointestinale Toxizität und Störungen des Immunsystems. Amenorrhoe, Ovarialstörungen und vorzeitig eintretende Wechseljahre wurden ebenfalls häufig berichtet. Infektionen, akute und chronische Graft-versus-Host-Reaktionen nennt der Ausschuss als Hauptursachen für Morbidität und Mortalität bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen.Phelinun® ist ein Hybridarzneimittel von Alkeran, das seit 1996 in der EU zugelassen ist. Es enthält den gleichen Wirkstoff, ist jedoch für eine zusätzliche Indikation vorgesehen. Studien haben die zufriedenstellende Qualität von Phelinun® gezeigt. Da es intravenös verabreicht wird und zu 100% bioverfügbar ist, war eine Bioäquivalenzstudie gegenüber dem Referenzprodukt nicht erforderlich.
Weitere Berichte aus der Sitzung
Die Antragsteller für Elzonris® (Tagraxofusp) und Gamifant® (Emapalumab) haben eine Überprüfung der auf der Sitzung im Juli 2020 beschlossenen negativen Stellungnahmen des Ausschusses zu ihren Arzneimitteln beantragt. Der CHMP wird nun alle Daten erneut prüfen und endgültige Empfehlungen abgeben.
Der Ausschuss empfahl, eine Verlängerung der Indikation für Velphoro® (mehrkerniges Eisen(III)-oxihydroxid, Saccharose und Stärke) zu gewähren. Es wird zur Kontrolle des Serumphosphorspiegels bei Kindern ab 2 Jahren mit chronischer Nierenerkrankung (CDK) im Stadium 4-5 oder mit CDK bei Dialyse verordnet.Weitere vom CHMP empfohlene Erweiterungen der Indikation betrafen Deltyba® (Delamanid, bei multiresistenter Tuberkulose), Flucelvax Tetra® (ein Influenza-Impfstoff), Fycompa® (Perampanel, u.a. bei Epilepsie), Lynparza® (Olaparib, u.a. bei BRCA-positivem Eierstockkrebs), Opdivo® (Nivolumab, bei verschiedenen Tumoren), Symkevi® (Tezacaftor/Ivacaftor, bei Mukoviszidose), Tecentriq® (Atezolizumab, bei verschiedenen Krebserkrankungen), Yervoy® (Ipilimumab, bei Melanomen), Zavicefta® (Ceftazidim/Avibactam, bei bakteriellen Infektionen), Zejula® (Niraparib, bei Ovarialkarzinomen) und Kalydeco® (Ivacaftor, bei Mukoviszidose).
Ergebnis der erneuten Prüfung der Empfehlung zu Ranitidin
Der CHMP bestätigte seine Empfehlung, Zulassungen aller Ranitidin-haltigen Arzneimittel in der EU auszusetzen, da geringe Mengen an N-Nitrosodimethylamin (NDMA) als Verunreinigung vorhanden sind.
Dies folgt auf eine erneute Prüfung der Stellungnahme von CHMP vom April 2020, die von einem der Unternehmen, das Ranitidin-Arzneimittel vermarktet, angefordert wurde. NDMA wird aufgrund von Tierversuchen als wahrscheinliches menschliches Karzinogen eingestuft.
Medscape Nachrichten © 2020
Diesen Artikel so zitieren: EMA: 7 neue Medikamente zur Zulassung empfohlen, u.a. Dexamethason bei schwerem COVID-19 und ein Rivaroxaban-Generikum - Medscape - 18. Sep 2020.
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