Trotz ermutigender Anzeichen: Diastolische Herzinsuffizienz bleibt weiter ohne Studienerfolg – ARNI versagt erneut 

Interessenkonflikte

7. September 2020

Amsterdam – Erneut konnte eine Studie keinen klaren Wirksamkeitsnachweis für Sacubitril/Valsartan (Entresto®) bei Patienten mit Herzinsuffizienz und erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF) liefern. Die PARALLAX-Studie hat Sacubitril/Valsartan mit der individuellen Standardmedikation verglichen, bei der auch etablierte RAAS-Inhibitoren zum Einsatz kamen. Patienten, die den neueren Wirkstoff erhielten, zeigten einen interessanten, aber kurzlebigen Abfall beim natriuretischen Peptid, aber keinen relativen Zuwachs im 6-Minuten-Gehtest nach 24 Wochen. Beides waren primäre Endpunkte der Studie.

Dr. Burkert Piesk

Auch war unter Sacubitril/Valsartan die Symptomkontrolle nicht besser und auch die Lebensqualität unterschied sich nicht im Vergleich zur individuellen Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer, einem AT1-Rezeptor-Antagonisten oder im Vergleich zu Placebo. Dies berichtete Dr. Burkert Pieske vom Deutschen Herzzentrum der Charité in Berlin beim Pandemie-bedingt virtuell abgehaltenen Jahreskongress 2020 der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) [1].

Aber es gab für Sacubitril/Valsartan, den einzigen zugelassenen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), auch ein paar gute Nachrichten aus weniger beweiskräftigen Post-hoc-Analysen. Darin ging es um signifikante Risikominderungen für Klinikaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz und einen kombinierten Endpunkt aus Herztod oder herzinsuffizienz-bedingtem Klinikaufenthalt.

Zudem könnte es einen Nieren-protektiven Effekt geben. Sacubitril/Valsartan scheint den Abfall der eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) nach 6 Monaten abbremsen zu können.

Diese Post-hoc-Befunde unterstützten jedoch eher die Sicherheit des ARNI als dessen Wirksamkeit bei HFpEF, sagte Pieske gegenüber Medscape. „Wir können daraus keinen klaren Benefit für das Outcome ableiten. Es ist aber ein Signal, das in die richtige Richtung geht: Sacubitril/Valsartan war in dieser Patientenpopulation sicher.“

„Beeindruckender“ Abfall beim Faktor natriuretisches Peptid

Der vorübergehende Abfall des B-Typ-natriuretischen Peptids NT-proBNP unter Sacubitril/Valsartan in der Studie sei nicht ausgeprägt genug, um das Medikament formal bei HFpEF zu empfehlen. Aber angesichts der Tatsache, dass „wir nach jahrelangen Forschungsanstrengungen keine spezifische Therapien gegen die HFpEF haben, denke ich, dass wir alle Hinweise berücksichtigen sollten, die in eine positive Richtung weisen“, so Pieske weiter. Dazu gehöre sicherlich der „signifikante und beeindruckende Abfall des NT-proBNP, einem anerkannten Marker für das Ausmaß und die Prognose einer Herzinsuffizienz“.

Die NT-proBNP-Rückgang in der PARALLAX-Studie war unabhängig von den Ausgangswerten für die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF). Knapp über die Hälfte der Patienten hatte ein LVEF von mindestens 50%. Bei den übrigen Patienten lag der Wert zwischen 40% und 49%, was nach den europäischen Leitlinien als HFpEF bzw. HFmrEF (Herzinsuffizienz mit mäßiggradig eingeschränkter Ejektionsfraktion) bezeichnet wird.

Studie weiterer Beleg für den potenziellen Nutzen von Sacubitril/Valsartan

Mit PARALLAX sowie der früheren PARAGON-HF-Studie zerschlagen sich die Hoffnungen mit Sacubitril/Valsartan ein erstes evidenzbasiertes, sicheres und genehmigungsfähiges Medikament zu haben, welches das Überleben von Patienten mit HFpEF verlängern kann. Aktuell erhalten die Patienten in der Regel Medikamente, die bei einer Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) indiziert sind, wie z.B. ACE-Hemmer, AT1-Rezeptorblocker, Betablocker, Aldosteron-Antagonisten und manchmal auch Sacubitril/Valsartan.

 
Ich denke, wenn man beabsichtigt, einen RAAS-Inhibitor bei Patienten mit HFpEF oder HFmrEF einzusetzen, ist Sacubitril/Valsartan wahrscheinlich am besten geeignet. Dr. Rudolf A. De Boer
 

In der PARAGON-HF-Studie, die beim letztjährigen ESC-Kongress vorgestellt worden war, war das Risiko für einen Klinikaufenthalt aufgrund einer Herzinsuffizienz oder einen kardiovaskulär bedingten Tod unter den HFpEF-Patienten, die Sacubitril/Valsartan erhielten, gegenüber Patienten, die nur Valsartan erhalten hatten, um 13% niedriger. Dieser Unterschied beim primären Endpunkt lag nur knapp unter dem Signifikanzniveau (p = 0,059). Die Veränderungen bei den NYHA-Klassifizierungen waren unter dem neueren Wirkstoff ebenfalls signifikant größer.

In der PARAGON-HF-Studie waren Patienten mit einer LVEF ab 45% aufgenommen worden, bei PARALLAX lag der Grenzwert bei 40%, was Pieske als den Hauptunterschied zwischen den Populationen der beiden Studien beschrieb.

Insgesamt stimmten die Ergebnisse von PARALLAX mit denen von PARAGON-HF überein, sagte Pieske: „Und sie liefern weitere Belege für den potenziellen Nutzen von Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit Herzinsuffizienz und mäßiggradig eingeschränkter oder erhaltener Ejektionsfraktion.“

Die signifikanten klinischen und renalen Befunde in der explorativen Post-hoc-Analyse bei PARALLAX „sind bedeutsam, weil der kardiovaskuläre Tod in erster Linie durch die Herzinsuffizienz und Nierenfunktionsstörungen bedingt ist. Beides wurde durch Sacubitril/Valsartan positiv beeinflusst“. So äußerte sich Dr. Rudolf A. De Boer von der niederländischen Universität Groningen, der als Diskussionsteilnehmer bei der Pieske-Präsentation geladen war. „Insgesamt sehe ich, dass diese Daten PARAGON-HF stützen. Ich denke, wenn man beabsichtigt, einen RAAS-Inhibitor bei Patienten mit HFpEF oder HFmrEF einzusetzen, ist Sacubitril/Valsartan wahrscheinlich am besten geeignet.“

Individuelle Therapie bedeutete nicht immer RAAS-Inhibitor

In der PARALLAX-Studie wurden 2.566 solcher Patienten der NYHA-Klasse 3 und 4 zufällig einer 24-wöchigen Sacubitril/Valsartan-Behandlung oder einer individuellen Standardtherapie zugeteilt. Die Behandlung in der 2. Gruppe bestand aus Enalapril 10 mg 2-mal täglich oder Valsartan 160 mg 2-mal täglich (bei bestehender Hypertonie) oder einem Placebo statt eines RAAS-Inhibitors.

Alle Patienten nahmen anfangs Diuretika und 84% Betablocker. Voraussetzung für eine Teilnahme an der Studie war, dass die Patienten einen erhöhten NT-proBNP-Spiegel und echokardiografische Anzeichen für ein linksventrikuläres oder linksatriales Remodeling aufwiesen.

Die Werte des Biomarkers fielen in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe im Vergleich zur anderen Gruppe vom Ausgangswert bis zur 12. Woche um 16% ab (p < 0,0001). Dieser Unterschied schrumpfte jedoch zwischen der 12. und der 24. Woche bis zur Unkenntlichkeit. Die klinischen Scores im Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire folgten einem ähnlichen Muster.

Die Patienten beider Behandlungsgruppen verbesserten sich beim 6-Minuten-Gehtest vom Ausgangswert bis zur 24. Woche in ähnlicher Weise, und zwar um 9,7 m bei Patienten, die Sacubitril/Valsartan bekamen, und um 12,2 m bei Patienten aus der anderen Gruppe.

Tab. Sacubitril/Valsartan versus individuelle Therapie in der Post-hoc-Analyse der sicherheitsbezogenen Endpunkte

Endpunkte

Hazard Ratio (95%-Konfidenzintervall)

p-Wert

Klinikaufenthalt wegen Herzinsuffizienz

0,49 (0,30–0,81)

0,005

kardial bedingter Tod oder Klinikaufenthalt wegen Herzinsuffizienz

0,64 (0,42–0,97)

0,034

 

Die mittlere eGFR fiel in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe um 1,47 ml/min/1,73 m2 pro 6 Monate und in der anderen Gruppe um 2,57 ml/min/1,73 m2 pro 6 Monate, was nach Adjustierung einer Differenz von 1,1 entspricht (95%-KI: 0,02–1,99), die bei einem p-Wert von 0,0158 signifikant war.

Die FDA (Food and Drug Administration) akzeptierte im Juni einen Ergänzungsantrag von Novartis für den Einsatz von Sacubitril/Valsartan bei Patienten mit HFpEF, wie das Unternehmen kürzlich mitteilte.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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