Genforscher erhalten tiefere Einblicke, was zu Totgeburten führt – dies hilft auch den betroffenen Eltern

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

7. September 2020

Etwa 6 von 1.000 Schwangerschaften enden nach der 20. Woche mit einer Totgeburt. Vielfach werden Gen- oder Genomdefekte vermutet, aber mit einer Chromosomenanalyse lässt sich das nur bei einem Zehntel der Fälle bestätigen. Jetzt haben Forscher durch detaillierte Analyse eine Reihe neuer relevanter Gene bei Totgeburten entdeckt [1]. Das erlaubt einerseits einen Einblick in die Entstehung von Krankheiten und eröffnet andererseits die Chance, die Eltern kompetent zu beraten.

Neue Methode zur Diagnostik genutzt

„Das Besondere ist, dass die Autoren eine Methode verwendet haben, die zur Diagnostik bei Totgeburten noch nicht genutzt wurde, die Exom-Sequenzierung“, sagt Prof. Dr. Gudrun Rappold, Direktorin der Abteilung Molekulare Humangenetik an der Universität Heidelberg, im Gespräch mit Medscape. „Damit konnten sie die proteinkodierenden Bereiche des Genoms entschlüsseln, jenen Teil, in dem ungünstige Varianten am wahrscheinlichsten vorkommen.“

 
Das Besondere ist, dass die Autoren eine Methode verwendet haben, die zur Diagnostik bei Totgeburten noch nicht genutzt wurde, die Exom-Sequenzierung. Prof. Dr. Gudrun Rappold
 

Das bedeute eine höhere Genauigkeitsstufe, denn bisher seien die Feten lediglich zunächst auf anatomische, dann auf chromosomale Anomalien untersucht worden. Trotzdem seien die Ursachen meist unbekannt geblieben, sieht man von jenem Teil ab, der auf geburtshilfliche oder medizinische Komplikationen der Mutter wie Infektionen und Präeklampsie zurückgeführt werden kann.

Es gibt aber gute Gründe, sorgfältiger nachzuforschen, wie Rappold erläutert. Denn dadurch ergeben sich Ansatzpunkte, die Perinatalmedizin zu verbessern, denn Totgeburten – definiert als Tod des Fetus in utero nach mehr als 20 Schwangerschaftswochen – machen immerhin 60% aller geburtsmedizinischen Todesfälle aus. Somit sind sie etwa 10-mal häufiger als der plötzliche Kindstod.

Eltern hilft es, die Diagnose zu kennen

Ein wichtiges Anliegen bei solchen Todesfällen ist es, den Eltern zu helfen. So kann man das Rezidivrisiko abschätzen, nachfolgende Schwangerschaften besprechen, unwirksame Therapien vermeiden und die Trauer mildern. „Viele Eltern überlegen, ob sie etwas falsch gemacht haben. Manche entscheiden sich sogar, keine Kinder mehr zu bekommen. Es fällt ihnen leichter, den Schicksalsschlag zu bewältigen, wenn sie eine Diagnose erfahren“, so Rappold.

 
Es fällt ihnen (den Eltern) leichter, den Schicksalsschlag zu bewältigen, wenn sie eine Diagnose erfahren. Prof. Dr. Gudrun Rappold
 

Stellt man z.B. bei der Totgeburt eine bestimmte Genmutation fest, könnte man Mutter und Vater gezielt darauf untersuchen. Ist die Veränderung nur beim Fetus aufgetreten, wurde also nicht über die Eltern vererbt, ist eine Wiederholung bei künftigen Schwangerschaften nicht sehr wahrscheinlich.

246 unerklärten Totgeburten untersucht

Vor diesem Hintergrund wollten Dr. Kate E. Stanley von der Columbia University New York und ihre Kollegen per Exom-Sequenzierung klären, wie häufig geringfügige Veränderungen – Punktmutationen, Insertionen und Deletionen – zu Totgeburten beitragen.

„Eigentlich ist dieses Verfahren bereits seit 10 Jahren gebräuchlich, besonders zur Aufklärung seltener Krankheiten oder Fehlbildungen bei Kindern. Daher stellt sich die Frage, warum die Indikation erst jetzt erweitert wurde. Es ist eben ein sensibles Thema, das auch ethische Probleme einschließt. Die Autoren nennen auch übergeordnete Schwierigkeiten, etwa Hindernisse bei der Probenbeschaffung“, so Rappold.

Die extrahierte DNA stammte von 246 unerklärten Totgeburten aus einer geographisch und demographisch breit gefächerten Bevölkerung der USA. Diese Feten waren zuvor von einem spezialisierten Team mit Microarrays („Genchips“) auf Chromosomen-Aberrationen getestet worden. Den dabei entdeckten Anteil von rund 10% schlossen Stanley und ihre Kollegen aus, zudem Fälle mit wahrscheinlichen mütterlichen oder geburtshilflichen Ursachen wie Mehrlingsschwangerschaft, Infektionen oder Bluthochdruck.

Hälfte der Totgeburt-Mutationen war noch unbekannt

Nachdem sie jeweils knapp 19.000 Gene analysiert hatten, unterschieden die Forscher 2 Gruppen von Diagnosen:

  • Mutationen, für die bereits ein letaler Ausgang der Schwangerschaft beschrieben war. Sie kamen in 7 Genen bei 9 Feten vor.

  • Mutationen, für die zwar ein Zusammenhang mit Krankheiten, nicht aber mit Totgeburt bekannt war. Dies hatte in 6 Genen bei 6 Feten stattgefunden, als „phänotypische Expansion“ bezeichnet. „Je nachdem wo die Mutation sitzt, können die Verläufe mal mehr, mal weniger schwer sein. Es hat sich herausgestellt, dass die Variationsbreite größer ist als bislang angenommen“, erklärt Rappold.

Von diesen insgesamt 15 Totgeburten wiesen 6 eine Multisystemstörung auf, 5 eine Herzkrankheit, 2 betrafen die Niere, jeweils 1 das Gehirn und die Knochen. Bei weiteren 6 Fällen bestand der Verdacht, dass Mutationen in bekannten oder noch unbekannten Totgeburtsgenen vorliegen könnten.

Zusammengerechnet ergaben sich also für 21 Feten (8,5%) wahrscheinliche Gen-bezogene Diagnosen, kombiniert mit den zuvor identifizierten chromosomalen Veränderungen von knapp 10% also 18%.

Dr. Monica H. Wojcik vom Boston Children’s Hospital verweist in ihrem Editorial darauf, dass die Ausbeute noch höher läge, wenn man anstelle des Exoms das gesamte Genom sequenzieren würde [2]: „Das könnte als umfassender ultimativer Test betrachtet werden, um Einzel-Nukleotid-Varianten und kleine Insertionen oder Deletionen sowohl in kodierenden als auch in strukturellen und nichtkodierenden Regionen zu entdecken.“

Zusätzliche Analyse der Eltern-Genome wäre ein Fortschritt

Nach Wojciks Schätzung würden weitere 4 bis 8% an genetischen Diagnosen hinzukommen, wenn Probenmaterial der Eltern zur Verfügung stünde. Rappold erläutert: „Haben Vater und Mutter im selben Gen je ein mutiertes Allel, sind sie bei rezessivem Erbgang gesund. Das Kind könnte dann die Genvarianten beider Eltern übertragen bekommen und erkranken. Mit entsprechenden Daten ließe sich das überprüfen, eventuell schon vorab. Außerdem ergibt sich im Vergleich mit den Eltern eine größere Sicherheit, ob eine bestimmte Genvariante die Erkrankung verursacht.“

Da bei den meisten Totgeburten weder mit Ultraschall noch bei Autopsien Fehlbildungen festzustellen waren, vermuten Stanley und ihr Team, dass vielfach Ionenkanal- und Kardiomyopathien beteiligt sind, die auch einen Teil der Fälle von plötzlichem Kindstod auslösen.

Einige Beispiele für die entdeckten Abweichungen:

  • Mehrfach war das PTPN11-Gen betroffen, das mit dem Noonan-Syndrom assoziiert ist. Diese Kinder haben komplexe Fehlbildungen wie weit auseinanderstehende Augen mit herabhängenden Lidern, großen und tiefsitzenden Ohren, Kleinwuchs, geistige Behinderung, Kryptorchismus und Herzfehler.

  • Bei einer Totgeburt mit schwerer Wachstumseinschränkung identifizierten sie eine Variante im SMC3-Gen, das mit dem Cornelia-de-Lange-Syndrom in Verbindung steht. Kennzeichen unter anderem: kognitive Behinderung, Microcephalie, Minderwuchs, starke Körperbehaarung, Gaumenspalte, Anomalien von Herz und Gliedmaßen, gastrointestinale Störungen.

  • Eine weitere Veränderung wurde im Gen FBN2 gefunden, das mit der Kongenitalen kontrakturalen Arachnodaktylie zusammenhängt, einer Bindegewebserkrankung mit Beugekontrakturen, langen und dünnen Fingern, unterentwickelter Muskulatur und Wirbelsäulenverkrümmung.

  • Bei einem Fetus mit schwerer Wachstumseinschränkung identifizierten sie eine Variante des Gens NUP98, das einen Teil des Kernporenkomplexes kodiert. NUP98-Veränderungen wurden in der Plazenta von Frauen mit habituellem Abort gefunden.

Stanley und ihre Kollegen waren allerdings noch einen Schritt weiter gegangen: Sie hatten getestet, ob Veränderungen in Genen, die derzeit noch gar nicht mit Krankheiten in Verbindung gebracht werden, zur Totgeburt beitragen.

Dazu konzentrierten sie sich auf sogenannte „intolerante“ Gene, das sind Gene, die bei einer Mutation ihre Funktion verlieren. Sie wiesen nach, dass mindestens 5% der Totgeburten durch solche Funktionsverlustvarianten erklärt werden können, die offenbar sehr früh in der Entwicklung eine Rolle spielen und deshalb postnatal nicht vorkommen.

„Stanley und ihre Mitarbeiter bieten einen seltenen Einblick in das mächtige Potenzial zum Verständnis des Lebens und seiner genetischen Grenzen in verschiedenen Entwicklungsstadien und zeigen auf, dass das volle Spektrum vieler Mendelscher Erkrankungen noch nicht bekannt ist“, fasst Wojcik zusammen.

„Intolerante“ Gene sind sehr frühe Hemmnisse

Stanley und ihre Kollegen waren allerdings noch einen Schritt weiter gegangen: Sie hatten getestet, ob Veränderungen in Genen, die derzeit noch gar nicht mit Krankheiten in Verbindung gebracht werden, zur Totgeburt beitragen.

Dazu konzentrierten sie sich auf sogenannte „intolerante“ Gene, das sind Gene, die bei einer Mutation ihre Funktion verlieren. Sie wiesen nach, dass mindestens 5% der Totgeburten durch solche Funktionsverlustvarianten erklärt werden können, die offenbar sehr früh in der Entwicklung eine Rolle spielen und deshalb postnatal nicht vorkommen.

 
Stanley und ihre Mitarbeiter … zeigen auf, dass das volle Spektrum vieler Mendelscher Erkrankungen noch nicht bekannt ist. Dr. Monica H. Wojcik
 

„Stanley und ihre Mitarbeiter bieten einen seltenen Einblick in das mächtige Potenzial zum Verständnis des Lebens und seiner genetischen Grenzen in verschiedenen Entwicklungsstadien und zeigen auf, dass das volle Spektrum vieler Mendelscher Erkrankungen noch nicht bekannt ist“, fasst Wojcik zusammen.

 

Kommentar

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