EMPEROR-Reduced: SGLT2-Hemmer als 4. Säule der Herzinsuffizienz-Therapie – auch Empagliflozin ist wirksam

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

31. August 2020

Amsterdam – Der 2. SGLT2-Hemmer hat nun offiziell positive Ergebnisse bei Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion vorzuweisen: Empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Eli Lilly) senkt – zusätzlich zur Standardtherapie gegeben – das Risiko für kardiovaskulären Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz um 25% im Vergleich zu Placebo. Unter Empagliflozin waren weniger Krankenhausaufnahmen erforderlich und zudem wurde das Fortschreiten von Nierenerkrankungen verlangsamt.

Diese Ergebnisse der EMPEROR-Reduced-Studie hat Prof. Dr. Milton Packer, Baylor Heart and Vascular Institute, Dallas, Texas, USA, beim virtuellen ESC-Kongress 2020 jetzt vorgestellt [1]. Sie wurden parallel im New England Journal of Medicine publiziert [2].

Packer wies wiederholt auf die hohe Übereinstimmung der Ergebnisse aus der EMPEROR-Reduced und der im letzten Jahr vorgestellten DAPA-HF-Studie (mit Dapagliflozin) hin. Seine Schlussfolgerung lautete: „Zusammen genommen glauben wir, dass die übereinstimmenden Ergebnisse aus DAPA-HF und EMPEROR-Reduced ausreichen, um SGLT2-Inhibitoren als einen neuen Therapiestandard für Patienten mit Herzinsuffizienz und verringerter Auswurffraktion zu etablieren.“

 
Wir glauben, dass die … Ergebnisse aus DAPA-HF und EMPEROR-Reduced ausreichen, um SGLT2-Inhibitoren als einen neuen Therapiestandard für Patienten mit Herzinsuffizienz … zu etablieren. Prof. Dr. Milton Packer
 

Dem stimmte auch Diskutant Prof. Dr. Marco Metra, Brescia, Italien, zu: Seiner Meinung nach sollten Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) nun eine Vierfach-Therapie mit Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), Betablocker, Mineralokortikoid-Rezeptorantagonist (MRA) und SGLT-2-Hemmer erhalten.

Und Packer ergänzte in der Diskussion, dass er, sollte er an einer HFrEF erkranken, seinen Arzt auf jeden Fall bitten würde, eine Therapie mit allen 4 Substanzen innerhalb der ersten 6 Wochen nach Diagnose zu starten.

Die EMPEROR-Reduced-Studie

In die randomisierte, doppelblinde EMPEROR-Reduced-Studie (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure and a Reduced Ejection Fraction) waren 3.730 Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion eingeschlossen.

Im Vergleich zur DAPA-HF-Studie wurden vermehrt Patienten mit einer Auswurffraktion von höchstens 30% – also mit stärkeren Einschränkungen – aufgenommen. Bei einer Auswurffraktion über 30% mussten die Patienten sehr hohe NT-proBNP-Werte aufweisen oder in den letzten 12 Monaten wegen der Herzinsuffizienz hospitalisiert worden sein. Randomisiert erhielten die Patienten zusätzlich zu ihrer Standardtherapie einmal täglich 10 mg Empagliflozin (n = 1.863) oder Placebo (n = 1.867).

Nur 3 Endpunkte wurden erhoben, wobei primärer sowie erster und zweiter sekundärer Endpunkt in einer hierarchischen Prozedur getestet wurden. Primärer Endpunkt war die Kombination aus kardiovaskulärem Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Der erste sekundäre Endpunkt erfasste alle Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz und der zweite sekundäre Endpunkt den Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) über die Zeit.

Die demographischen Parameter der Patienten in den beiden Gruppen waren ähnlich. Etwa 50% litten an einem Diabetes, bei 73% lag die Auswurffraktion unter 30%, 79% hatten einen NT-proBNP-Wert von mindestens 1.000 pg/ml. Bei 48% lag die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) unter 60 ml/min pro 1,73 m². Rund 20% nahmen einen ARNI.

Im Vergleich zur DAPA-HF-Studie hatten die Patienten eine niedrigere Auswurffraktion (27,7 vs. 31,2%), höhere NT-proBNP-Werte (1.900 pg/ml vs 1.428 pg/ml) sowie eine niedrigere GFR (62 vs. 66 ml/min pro 1,73m²).

Primärer Endpunkt um 25% reduziert

Die EMPEROR-Reduced-Studie erreichte das Studienziel, das Risiko für kardiovaskulär bedingte Todesfälle und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz durch Empagliflozin im Vergleich zu Placebo signifikant zu senken: Der primäre Endpunkt wurde um 25% reduziert (p < 0,0001). Während des Follow-Ups von im Median 16 Monaten kam es bei 361 von 1.863 Patienten (19,4%) der Empagliflozin-Gruppe und bei 462 von 1.867 Patienten (24,7%) der Placebo-Gruppe zu einem Ereignis des primären Endpunkts.

Die Ereignisrate war damit insgesamt um 40% höher als in der DAPA-HF-Studie, was sich auf das höhere Risiko der Patienten in der EMPEROR-Studie zurückführen lässt.

Treiber des Ergebnisses war das um 31% verringerte Risiko für eine erste Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz. Das Risiko für einen kardiovaskulär bedingten Tod nahm um 8% ab.

Die Ereignisse des kombinierten primären Endpunkts waren in allen 12 analysierten Subgruppen durch Empagliflozin ähnlich verringert. Auch bei Diabetikern und Nichtdiabetikern sowie bei Patienten mit und ohne ARNI-Therapie wirkte der SGLT2-Hemmer ähnlich gut.

Weniger Krankenhausaufenthalte, weniger renale Komplikationen

Die Gesamtzahl aller Krankenhausaufenthalte wurde durch Empagliflozin von 553 auf 388 gesenkt, dies bedeutet eine relative Risikoreduktion um 30% (p = 0,0003).

In der Empagliflozin-Gruppe verlangsamte sich der Abfall der GFR auf -0,9 ml/min pro 1,73² im Vergleich zur Placebo-Gruppe, wo die GFR um 4,2 ml/min pro 1,73m² über 16 Monate abnahm.

 
Wir haben nur 3 Endpunkte definiert, und wir haben alle 3 Endpunkte erreicht. class="calloutauthor">Prof. Dr. Milton Packer
 

Ereignisse eines kombinierten renalen Endpunkts wie Dialysepflichtigkeit, Transplantation oder deutliche anhaltende Abnahme der GFR traten bei 30 Patienten (1,6%) unter Empagliflozin und 58 Patienten (3,1%) unter Placebo auf, was einer Risikoreduktion von 50% entspricht. „Wir haben nur 3 Endpunkte definiert, und wir haben alle 3 Endpunkte erreicht“, fasste Packer die Ergebnisse zusammen.

Insgesamt war der SGLT2-Hemmer gut verträglich. Als Nebenwirkung, die häufiger als unter Placebo vorkam, werden von Studienautoren vor allem unkomplizierte Infektionen des Genitaltrakts genannt.

Vergleich der DAPA-HF und EMPEROR-Reduced-Ergebnisse

Beim Vergleich der Ergebnisse der beiden nun vorliegenden großen Studien mit SGLT2-Hemmern (Tab.) kam Packer zu dem Schluss: „Die Ergebnisse überlagern sich praktisch.“

Tab. Ergebnisse (Hazard-Ratio) der DAPA-HF und der EMPEROR-Reduced-Studie bei Patienten mit HFrEF

 

DAPA-HF

(Dapagliflozin)

EMPEROR-Reduced

(Empagliflozin)

Kardiovaskulär bedingter Tod oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

0,75 (0,65-0,85)
877 Ereignisse

0,75 (0,65-0,86)
823 Ereignisse

Erste Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz

0,70 (0,59-0,83)
549 Ereignisse

0,69 (0,59-0,81)
588 Ereignisse

Zusammengesetzter renaler Endpunkt

0,71 (0,44-1,16)
67 Ereignisse

0,50 (0,32-0,77)
88 Ereignisse

Kardiovaskulärer Tod

0,82 (0,69-0,98)
500 Ereignisse

0,92 (0,75-1,12)
389 Ereignisse

 

Der renale Endpunkt war mit Empagliflozin etwas stärker reduziert (-50% vs. -29%), kardiovaskulär bedingte Todesfälle waren mit Dapagliflozin stärker vermindert (-18% vs. -8%).

In den Endpunkt-Studien bei Typ-2-Diabetikern war der Effekt auf den kardiovaskulären Tod jedoch umgekehrt. Empagliflozin senkte in der EMPA-REG OUTCOME-Studie das Risiko eines kardiovaskulären Todes bei Patienten mit einem Herzinfarkt in der Anamnese um 41%, während unter Dapagliflozin das Risiko in der DECLARE-TIMI-58-Studie nur um 8% abnahm.

 
Die Ergebnisse … stärken substanziell die Rationale für den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion. class="calloutauthor">PD Dr. John Adams Jarcho
 

Eine schlüssige Erklärung für diese unterschiedlichen Ergebnisse gibt es noch nicht. „Eine endgültige Antwort auf diese Frage erfordert eine randomisierte Head-to-Head-Studie“, so PD Dr. John Adams Jarcho, Harvard Medical School, Boston, im begleitenden Editorial im New England Journal of Medicine[3].

Sein Fazit zur EMPEROR-Reduced-Studie lautete: „Die Ergebnisse bestätigen, dass die Befunde von DAPA-HF kein Zufall waren und sie stärken substanziell die Rationale für den Einsatz von SGLT2-Inhibitoren bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion. Leitlinien-Gremien müssen sich nun mit dieser Evidenz auseinandersetzen.“

 

Kommentar

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