CAR-T-Zelltherapie: Der erste Patient ist 10 Jahre in Remission. Es bleiben viele Fragen – und noch mehr Potenzial

Wenn ein Krebspatient hört, dass Ärzte ihm sagen, sie können nicht mehr viel für ihn tun, dann vergisst er solche Sätze nie.

Bei Doug Olson diagnostizierten Onkologen vor über 20 Jahren, nämlich 1996, eine chronisch lymphatische Leukämie (CLL). Mehrere Jahre lang arbeiteten sie mit der Strategie des „Watchful Waiting“, also des Abwartens und Beobachtens. Doch dann schritt sein Krebs fort und musste behandelt werden. Bis 2010 war der Krebs dann so stark mutiert, dass er nicht mehr auf die Standardtherapie ansprach.

Die Ärzte hatten kaum noch Handlungsspielraum. Damals war die einzige Behandlung, die Olson blieb, eine Knochenmarktransplantation. Ansonsten, so sagten seine Ärzte, hätte er noch 1 oder 2 Jahre zu leben gehabt.

„Ich habe wirklich versucht, um eine Knochenmarktransplantation herumzukommen. Denn damit spielen sie ihre letzte Karte aus. Wenn das nicht klappt ... Es ist ein drastischer Eingriff“, sagte Olson gegenüber Medscape.

Patient Nummer 2 in klinischer Studie zu CAR-T-Zelltherapien

Rückblickend betrachtet schätzt er sich glücklich, zur richtigen Zeit am richtigen Ort und vor allem beim richtigen Arzt gewesen zu sein. Sein Onkologe war Dr. David Porter, leitender Prüfarzt einer Studie an der Universität von Pennsylvania. Und Porter untersuchte einen neuen Ansatz zur Krebsbehandlung: die CAR-T-Zelltherapie. CAR steht für Chimeric Antigen Receptor.

Bei der CAR-T-Zelltherapie werden Patienten-eigene T-Zellen so verändert, dass sie einen Rezeptor exprimieren, der sich gegen Proteine auf Krebszellen richtet. CAR-T-Zellen gelten als „lebende Medikamente“, weil sie sich im Körper verbreiten und jahrelang – vielleicht ein Leben lang – dort bleiben, um den Krebs zu bekämpfen, falls es zum Rezidiv kommen sollte.

„Ich war fasziniert von diesem Ansatz. Es hatte in Mäusen funktioniert, und es sah so aus, als würde es funktionieren“, erinnerte sich Olson.

Die Wissenschaft ist für ihn kein unbekanntes Terrain. Olson ist promovierter klinischer Chemiker, verbrachte den größten Teil seiner Karriere in der In-vitro-Diagnostik-Branche und ist zurzeit Chief Executive Officer bei der Buhlmann Diagnostics Corp. Nachdem er das klinische Protokoll für die klinische Studie mit CAR-T-Zellen gelesen hatte, willigte er ein – und wurde damals Patient Nummer 2.

Kampf gegen das Zytokin-Freisetzungssyndrom

Olsons T-Zellen wurden isoliert und so manipuliert, dass sie das CD19-Antigen angreifen, das auf malignen und normalen B-Lymphozyten vorhanden ist. Dann wurden die transgenen Zellen im Labor millionenfach vermehrt. Nach einer Vorkonditionierung mit Chemotherapie, um die Abstoßung zu minimieren und die Ausbreitung der CAR-T-Zellen im Körper zu fördern, erhielt er im Laufe von 3 Tagen mehrere Infusionen mit den manipulierten Zellen.

2 Wochen lang passierte eigentlich nichts. Dann entwickelte der Patient schwere grippeähnliche Symptome – so schlimm, dass er ins Krankenhaus eingeliefert wurde. Ironischerweise war die Erkrankung ein Zeichen dafür, dass die CAR-T-Zelltherapie funktionierte. Olson litt unter einer der wichtigsten kurzfristigen Auswirkungen, dem Zytokin-Freisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS). Zu den Symptomen gehören extrem hohes Fieber und ein gefährlicher Blutdruckabfall, was zu Organschäden führen kann.

Bei einigen Patienten kam es zu einer so schweren Reaktion, dass sie intensivmedizinisch versorgt werden mussten, und einige starben. Mit zunehmender klinischer Erfahrung haben Ärzte gelernt, die Reaktion durch den Einsatz von Steroiden und Interleukin-6-Hemmern wie Tocilizumab (Actemra®) zu kontrollieren.

Zum Glück für Olson verschwanden die Symptome rasch, und er wurde schließlich entlassen. Dann kam das „Aha-Erlebnis“: 4 Wochen nach Erhalt der CAR-T-Zellen erfuhr der Patient, dass er gesund war. „Mir läuft es immer noch kalt den Rücken herunter“, sagte er. „Dr. Porter meinte: Ihr Knochenmark ist völlig frei [von malignen Zellen]. Wir können nirgendwo eine Krebszelle finden.“ Die Remission dauerte an, und seither sind 10 Jahre vergangen.

Die CAR-T-Zelltherapie: Nutzen und mögliche Risiken abwägen

Seit Olsons Behandlung im Jahr 2010 wurden Langzeitdaten gesammelt. Dies ist für die CAR-T-Zell-Therapie wegen ihrer langen Wirkung von besonderer Bedeutung. Da es sich um lebende Zellen handelt, von denen erwartet wird, dass sie jahrelang im Körper verbleiben, besteht großes Interesse an längerfristigen Daten, insbesondere an möglichen Risiken aufgrund der Toxizität.

Die FDA verlangt für Patienten, die mit der CAR-T-Zelltherapie oder anderen genetisch veränderten Zellen behandelt werden, eine klinische Nachbeobachtung über mindestens 15 Jahre.

Bisher stammten die meisten Erfahrungen mit CAR-T-Zellen aus der Therapie gegen CD19, was zu „bemerkenswerten“ Remissionsraten im Bereich von 50% bis 85% geführt habe, so Dr. Nirali Shah, Leiterin der Abteilung für hämatologische Malignome der Abteilung für pädiatrische Onkologie am National Cancer Institute (NCI).

Aktuelle Ergebnisse, welche auf der letzten Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurden, unterstützten frühere Wirksamkeitsdaten, konstatiert sie. In der bisher längsten Nachbeobachtung berichteten Forscher von Remissionen, die über 9 Jahre andauerten, und zwar bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom oder mit CLL. Sie erhielten Axicaptagen-Cilleucel (Yescarta®; Kite Pharma): eines von 2 CD19-spezifischen CAR-T-Zelltherapien. Das 2. Produkt ist Tisagenlecleucel (Kymriah®; Novartis).

Diese Studie umfasste 43 Patienten und zeigte eine Gesamtremissionsrate von 76%. Bei 54% der Patienten wurde eine vollständige Remission erreicht, 22% hatten eine Teilremission.

Ein weiterer Schwerpunkt ist die langfristige Sicherheit. Während einige unerwünschte Wirkungen bekannt und beherrschbar sind, fallen andere nur in den Bereich des theoretisch Möglichen.

Anfang Mai 2020 veranstaltete das NCI eine multidisziplinäre virtuelle Konferenz zur CAR-T-Zelltherapie, „um die gemeinsame Forschung über das subakute und möglicherweise langfristige Toxizitätsprofil dieser Behandlungen zu fördern“, wie es hieß.

„Wir wissen derzeit nur wenig über die Spät- und Langzeitwirkungen der CAR-T-Therapie, da wir uns relativ früh in der Ära der CAR-T-Zellen befinden“, erklärt Dr. Merav Bar vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington.

B-Zell-Aplasie und Risiko für neue Infektionen

Was man heute weiß: Die häufigste langfristige Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie ist die B-Zell-Aplasie. Eine B-Zell-Aplasie entsteht, wenn die Anti-CD19-CAR-T-Therapie gesunde B-Zellen sowie die für Leukämien oder Lymphome verantwortlichen malignen B-Zellen vernichtet.

Als Hauptakteure des Immunsystems haben B-Zellen eine Schlüsselrolle zur Abwehr von Viren. Die B-Zell-Aplasie stellt also eine spezifische Art der Immunsuppression dar. Sie ist im Allgemeinen weniger schwerwiegend als die Immunsuppression nach einer Organtransplantation, welche das Immunsystem weitgehend ausschaltet und ein viel höheres Infektionsrisiko birgt.

Die Hauptsorge vieler Onkologen ist: Was passiert, wenn jemand mit einer B-Zell-Aplasie auf einen neuen Erreger wie SARS-CoV-2 trifft?

Nach einer Infektion bilden B-Zellen Gedächtniszellen. Diese werden durch die Anti-CD19-Therapien nicht abgetötet und bleiben ein Leben lang erhalten. Ein Patient wie Olson würde also zwar immer noch Antikörper herstellen, um Infektionen zu bekämpfen, die er vor der CAR-T-Therapie schon durchgemacht hat, wie zum Beispiel Windpocken in der Kindheit. Aber: Nach der Therapie sind B-Zellen nicht mehr in der Lage, neue Gedächtniszellen zu bilden, so dass die Patienten jeden Monat Immunglobuline als Infusionen erhalten müssen, um sich vor Krankheitserregern zu schützen, denen sie zuvor nicht begegnet sind.

Olson sieht das gelassen und sagt, er mache sich keine allzu großen Sorgen wegen COVID-19. Er befolgt die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen für einen Mann seines Alters. Er trägt eine Maske, wäscht sich häufig die Hände und versucht, soziale Distanz zu wahren. Aber er sperrt sich nicht in seinem Haus in New Hampshire ein.

„Als bei mir Krebs diagnostiziert wurde, kam ich zu dem Schluss, dass ich mein Leben leben werde“, sagte er. „Für mich ist Lebensqualität wichtiger als -quantität.“

Neuropsychiatrische Nebenwirkungen

Ein weiteres Problem der Therapie sind neuropsychiatrische Toxizitäten. In früheren Studien wurde über ein breites Spektrum solcher Nebenwirkungen bei CAR-T-Zell-Therapien berichtet, darunter Anfälle und Halluzinationen. Die meisten unerwünschten Ereignisse sind früh im Verlauf der Behandlung aufgetreten. Sie scheinen kurzlebig und reversibel zu sein. Es bleiben jedoch Fragen zu langfristigen neuropsychiatrischen Problemen.

In einer Langzeitstudie mit 40 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, Non-Hodgkin-Lymphom oder ALL berichtete fast die Hälfte (47,5%, 19/40) 1 bis 5 Jahre nach einer Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie über mindestens ein bedeutsames neuropsychiatrisches Symptom, etwa Angstzustände oder Depressionen. Und 37,5% (15/40) berichteten über kognitive Schwierigkeiten.

„Bei Patienten mit schwererer Neurotoxizität zeigte sich ein Trend zu mehr kognitiven Schwierigkeiten danach“, sagte Bar, Seniorautor der Studie.

Es ist jedoch eine Herausforderung herauszufinden, welche Rolle CAR-T-Zelltherapien dabei wirklich spielen. Alle diese Patienten waren vorbehandelt worden, und auch klassische Chemotherapien können zu neuropsychiatrischen Problemen führen.

„Bis jetzt wissen wir nicht, was die Ursache war“, sagte Bar. „Dennoch müssen wir bei der CAR-T-Zell-Therapie auf neuropsychiatrische Symptome achten. Es ist wichtig, diese Patienten weiterhin auf solche Probleme hin zu überwachen.“

Graft-versus-Host-Reaktion

Ein weiteres potenzielles Problem ist die Graft-versus-Host-Reaktion. Dies ist nach hämatopoetischen Stammzelltransplantationen nicht ungewöhnlich. Sie entsteht, wenn die T-Zellen des Spenders die Antigene auf gesunden Empfängerzellen als fremd ansehen und diese angreifen.

Bei Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, ist die Graft-versus-Host-Reaktion vor allem ein Problem, falls sie zuvor eine Transplantation erhalten haben und damit ein erhöhtes Risiko haben.

In einer Studie über Spätfolgen bei 86 Erwachsenen, die aufgrund von rezidivierten/refraktären Non-Hodgkin-Lymphomen mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen behandelt worden waren, stellten Bar und Kollegen fest, dass Graft-versus-Host-Reaktionen nur auftraten, falls Patienten zuvor eine Spender-Stammzelltransplantation erhalten hatten. Von diesen entwickelten 20% (3/15) etwa 28 Monate nach der CAR-T-Therapie diese Reaktion.

„Die Daten für CAR-T-Zellen, die Graft-versus-Host-Reaktionen verursachen, haben wirklich nicht gezeigt, dass es sich um ein großes Problem handelt, obwohl wir es gesehen haben und es weiterhin überwachen“, kommentierte Shah gegenüber Medscape.

Andere langfristige Folgen der Behandlung

Es wurde über eine Reihe weiterer langfristiger unerwünschter Effekte der CAR-T-Therapie berichtet, darunter Zytopenien (eine verminderte Anzahl reifer Blutkörperchen), Myelodysplasien (Erkrankungen des Knochenmarks) und neuerlich auftretende Malignome.

In der Studie mit der bisher längsten Nachbeobachtungszeit entwickelten 16% (7/43) der Patienten Zweitmalignome, was mit Daten der Bar-Studie in Seattle (15%, 13/86) vergleichbar ist. Nach Ansicht der Forscher ist diese Rate nicht höher als erwartet: Diese Patienten hätten bereits umfangreiche Chemotherapien erhalten, was das Risiko für andere Krebsarten erhöhe, betonen sie.

Dies ruft jedoch theoretische Bedenken hinsichtlich der langfristigen Auswirkungen der Genveränderung hervor. CAR-T-Zellen werden mit Hilfe von Retroviren (hauptsächlich Lentiviren) hergestellt, die CAR-Gene zufällig in das Wirtsgenom einfügen. Dies kann Mutationen verursachen, welche Krebs begünstigen könnten. Lentiviren könnten sich theoretisch im Körper auch replizieren.

Um diese Bedenken auszuräumen, durchlaufen die zur Herstellung von CAR-T-Zellen verwendeten Viren umfassende Sicherheitstests. Nach der Therapie werden Patienten während des 1. Jahres alle paar Monate und danach jährlich kontrolliert.

Bislang gibt es keine Berichte über Krebserkrankungen in Zusammenhang mit der CAR-T-Zelltherapie. „Jede Art von Krebs ist ein sehr theoretisches Risiko“, sagt Bar gegenüber Medscape. „Höchstwahrscheinlich hängen maligne Tumoren in unserer Studie mit der Vorbehandlung von Patienten zusammen. Bei keinem von ihnen gab es Hinweise auf ein replikationskompetentes Lentivirus oder andere Anzeichen dafür, dass die bösartigen Tumore mit CAR-T-Zellen in Verbindung stehen.“

Eine weitere theoretische Sorge ist die Möglichkeit einer neu auftretenden Autoimmunerkrankung, obwohl auch hier bisher keine Fälle gemeldet wurden.

„Wir halten dies für eine theoretische Möglichkeit. Wann immer man das Immunsystem ankurbelt, ist eine Autoimmunerkrankung ein potenzielles Risiko“, sagt Dr. Carl June, Direktor des Center for Cellular Immunotherapies an der University of Pennsylvania.

June war der Co-Studienleiter der Studie, an der Olson teilnahm. Er hat Patente für CAR-T-Zellen inne, die von der University of Pennsylvania an Novartis und Tmunity lizenziert wurden, und er ist ein wissenschaftlicher Gründer sowie Teilhaber von Tmunity.

Dennoch könnte eine Autoimmunität auftreten, und die Wissenschaftler halten danach Ausschau. „Wir sind weiterhin wachsam hinsichtlich möglicher Autoimmunerkrankungen“, ergänzt Shah. „Wir führen seit 2012 CAR-T-Zell-Therapien durch, und wir haben noch keine echte Autoimmunität jenseits von GVHD gesehen“, fügte Shah hinzu.

Wohin die Reise geht

In den 10 Jahren, seit Olson seine CAR-T-Zelltherapie erhalten hat, ist eine ganze Industrie entstanden. Über 100 Unternehmen weltweit entwickeln jetzt CAR-T-Zell-Therapien, die auf verschiedene Antigene abzielen. Die Behandlungen richten sich gegen etwa 60 verschiedene Tumorarten, darunter auch solide Tumoren. Nahezu 200 klinische Studien sind im Gange, wobei sich die meisten noch in einem frühen Stadium befinden: Im September 2019 hatten nur 5% die Phase 3 erreicht.

Klinische Daten zeigen vielversprechende Ergebnisse für CAR-T-Zelltherapien, die sich gegen CD22 (auf ALL-Zellen überexprimiert) und BCMA (auf fast allen Zellen des Multiplen Myeloms) richten. Dennoch bleiben Fragen offen, ob CAR-T-Zellen genauso wirksam sind, wenn sie gegen andere Antigene als CD19 oder andere Zellen als B-Lymphozyten gerichtet sind. Eine der größten Fragen wird sein, ob sie sich zur Behandlung solider Tumore eignen.

Wissenschaftler versuchen außerdem, universelle CAR-T-Zellen zu entwickeln. Bisher befinden sich solche Ansätze noch in einem sehr frühen Entwicklungsstadium, sprich in klinischen Studien der Phase 1. Aber Forscher sehen potenzielle Vorteile gegenüber maßgeschneiderten CAR-T-Zellen. Die Automatisierung des Prozesses verspricht die sofortige Verfügbarkeit, die Standardisierung der Produktion, die Erweiterung des Zugangs und die Senkung der Kosten. Und da T-Zellen für dieses universelle Produkt von gesunden Spendern stammen, funktionieren sie möglicherweise besser als T-Zellen, die durch frühere Krebsbehandlungen vielleicht beschädigt wurden.

Doch gerade, weil sie aus gesunden T-Zellen von Spendern entwickelt werden, können universelle CAR-T-Zellen ein erhöhtes Risiko für Graft-versus-Host-Reaktionen darstellen. Wissenschaftler versuchen, dieses Problem zu umgehen, indem sie universelle CAR T-Zellen entwickeln, denen der an GVHD beteiligte T-Zell-Rezeptor fehlt.

Es gibt auch andere Bedenken. Die Natur hat eine Vorliebe für Mutationen. Die Entwicklung von CAR-T-Zellen ohne T-Zell-Rezeptoren bedeutet, dass der Körper eine defekte universelle CAR-T-Zelle nicht mehr erkennen oder abstoßen kann. Außerdem ist der Gen-Einbau bei der universellen CAR-T-Therapie zufällig und nicht zielgerichtet (wie bei maßgeschneiderten CAR-T-Zellen), was zu Off-Target-Effekten führen könnte. Beide Fragen bergen theoretisch ein Risiko, dass solche Produkte eine nicht mehr behandelbare, CAR-T-Zelltherapie-assoziierte maligne Erkrankung auslösen könnten.

„Das theoretische Risiko bei universellen Zellen besteht darin, dass ihr Sicherheitsprofil langfristig möglicherweise nicht so gut ist“, kommentiert June.

Hoffnung für die Zukunft

Von der 1. Studie, in der June und Porter CAR T-Zellen verwendeten, sind 2 von 3 Patienten, die sie behandelten, 10 Jahre später immer noch am Leben.

Olson ist einer dieser beiden, und er wird noch immer alle 3 Monate überwacht, um einen Rückfall zu verhindern. Bisher hat keiner seiner Tests Anzeichen für ein Wiederauftreten seines Krebses ergeben.

Nachdem er in Remission war, verbrachte Doug die nächsten 6 bis 9 Monate damit, sich zu erholen und zu Kräften zu kommen. „Ich dachte, wenn ich diese erstaunliche Behandlung habe, die mein Leben rettet, habe ich auch die Verpflichtung, am Leben zu bleiben“, sagte er. „Ich sollte besser nicht an so etwas wie einem Herzinfarkt sterben!“

Er begann mit dem Langstreckenlauf und hat 6 Halbmarathons absolviert. Er engagierte sich in der Leukämie- und Lymphom-Gesellschaft, beteiligte sich an Spendensammlungen und half neu diagnostizierten Patienten. Im Laufe der Jahre hat er auch Vorträge für Forscher, Menschen mit Krebs und Gesundheitsdienstleister gehalten.

Doug ist jetzt 73 Jahre alt. Heute staunt er darüber, wie schnell sich das CAR-T-Feld weiterentwickelt hat.

„Wenn Sie vor 20 Jahren Krebs hatten, waren Ihre Aussichten nicht annähernd so gut wie heute. Im Jahr 2010 glaubten die Menschen immer noch nicht an die CAR-T-Zelltherapie“, sagte er. „Mein Ziel beim Erzählen meiner Geschichte ist immer eine Botschaft der Hoffnung.“

Dieser Artikel wurde von Michael van den Heuvel aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Medscape Nachrichten © 2020 WebMD, LLC

Diesen Artikel so zitieren: CAR-T-Zelltherapie: Der erste Patient ist 10 Jahre in Remission. Es bleiben viele Fragen – und noch mehr Potenzial - Medscape - 27. Jul 2020.