Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei seinem Meeting Ende Juli positive Stellungnahmen zu 11 Arzneimitteln abgegeben, darunter befinden sich 5 Orphan-Arzneimittel, ein Biosimilar, 2 Generika und ein Vaginalring gegen HIV-Infektionen, der nur außerhalb Europas eingesetzt wird [1]. Ab sofort werden auch Daten zu Dexamethason bei COVID-19 der RECOVERY-Studie analysiert.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugat beim Multiplem Myelom
So empfiehlt der CHMP eine bedingte Marktzulassung für Blenrep® (Belantamab-Mafodotin). Das Präparat richtet sich an erwachsene Patienten mit rezidiviertem und therapierefraktärem Multiplen Myelom, die nicht mehr auf einen immunmodulatorischen Wirkstoff, einen Proteasom-Inhibitor oder einen monoklonalen Antikörper gegen das Oberflächenprotein CD-38 ansprechen. Für diese Gruppe waren alle Prognosen bislang schlecht.
Blenrep® hat das B-Zell-Reifungsantigen (B-cell maturation antigen, BCMA) zum Ziel: ein Protein, das auf der Oberfläche praktisch aller Zellen des Multiplen Myeloms vorhanden ist. BCMA wird in normalen B-Zellen nicht exprimiert, was es zu einem idealen Angriffspunkt für Pharmakotherapien macht.
Strukturell gesehen handelt es sich bei Blenrep® um ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus einem monoklonalen Antikörper und dem zytotoxischen Wirkstoff Maleimido-caproyl-Mono-Methyl-Auristatin F (McMMAF). Der Antikörper hat BCMA auf der Oberfläche von Myelomzellen zum Ziel. Nach der Bindung und Aufnahme wird der Wirkstoff im Inneren von Myelomzellen freigesetzt, was zur Apoptose führt.
Die Hauptstudie, auf die sich die Empfehlung des CHMP für eine bedingte Zulassung stützt, war eine randomisierte, 2-armige Phase-2-Studie. Untersucht wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von 2 Dosen Belantamab-Mafodotin bei Patienten mit Multiplem Myelom, deren Erkrankung nach 3 oder mehr Therapielinien noch aktiv war. Alle Patienten sprachen nicht mehr auf immunmodulatorische Medikamente, Proteasom-Inhibitoren oder monoklonale Anti-CD38-Antikörper an.
Die häufigsten Nebenwirkungen waren Keratopathien (degenerative Erkrankungen der Hornhaut des Auges) und Thrombozytopenien. „In Hinblick auf die mit Belantamab-Mafodotin verbundenen Hornhautrisiken müssten sich die Patienten spezifischen augenärztlichen Untersuchungen unterziehen, damit ein eventueller Befund rasch und angemessen behandelt werden kann“, fordert der CHMP.
Blenrep® wird für eine bedingte Marktzulassung empfohlen: ein Verfahren, um therapeutische Lücken schnell zu schließen – auch, wenn noch wenige Daten vorliegen. Um die Wirksamkeit und Sicherheit zu bewerten, muss das Unternehmen Ergebnisse einer randomisierten Phase-3-Studie vorlegen. Hier wird Blenrep® mit Pomalidomid plus niedrig dosiertem Dexamethason als Standardtherapie verglichen.
Dapivirin®-Vaginalring zur HIV-Präexpositionsprophylaxe
Außerdem verabschiedete der CHMP hat eine positive Stellungnahme für den Dapivirin®-Vaginalring (Dapivirin). Dieser soll zur Verringerung des Risikos einer Infektion mit HIV-1 in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken verwendet wird, falls eine orale Präexpositionsprophylaxe (PrEP) nicht möglich ist. Der Ring wird in der Vagina platziert und setzt Dapivirin als antiretrovirales Medikament zeitverzögert frei. Das Risiko einer HIV-1-Infektion verringert sich ab 24 Stunden nach der Ringinsertion. Um die Wirksamkeit aufrechtzuerhalten, muss ein neuer Ring nach 28 Tagen, und zwar unmittelbar nach Entfernung des vorherigen Ringes, eingesetzt werden.
Der Vaginalring richtet sich nicht an Frauen in der EU, sondern beispielsweise an Frauen in Subsahara-Afrika, und ist laut CHMP „eine Option zur Prävention einer HIV-Infektion, die Frauen kontrollieren und diskret anwenden können, falls sie keine orale PrEP anwenden können oder keinen Zugang zu oraler PrEP haben“.
Sicherheit und Wirksamkeit wurden in einer randomisierten klinischen Studie untersucht. 1.959 Frauen bekamen entweder einen Dapivirin®-Vaginalring oder einen Placebo-Ring. Anschließend suchten Forscher nach HIV-1-Antikörpern als Maß für HI-Viren im Körper. Die Antikörper fanden sich bei Frauen unter dem Verum 35% seltener als in der Placebogruppe. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Infektionen im Urogenitalbereich, vaginaler Ausfluss und Juckreiz.
Die Bewertung erfolgte im Zuge der Initiative „EU Medicines for All“ (EU-M4All), deren Ziel es ist, die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels zu beurteilen, das nur in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen außerhalb der EU zugelassen wird.
Adakveo® (Crizanlizumab) bei Sichelzellanämie
Der CHMP empfiehlt auch eine Marktzulassung für Adakveo® (Crizanlizumab) zur Vorbeugung wiederkehrender vaso-okklusiver Krisen, also schweren schmerzhaften Durchblutungsstörungen, bei Patienten mit Sichelzellanämie.
Crizanlizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität an das Oberflächenprotein Thrombozyten-Selektin (P-Selektin) bindet. Die Wechselwirkung zwischen Endothelzellen, Blutplättchen, roten Blutkörperchen und Leukozyten wird so inhibiert. Daraus resultiert ein geringeres Risiko für vaso-okklusive Krisen und damit weniger Tage in stationärer Behandlung. Darüber hinaus blieben dreimal so viele Crizanlizumab-Patienten im Vergleich zu Placebo während des 1-jährigen Studienzeitraums völlig frei von vaso-okklusiven Krisen
Als häufigste Nebenwirkungen nennt der CHMP oropharyngeale Schmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Juckreiz, Arthralgie, Rückenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettale Brustschmerzen, Fieber und Reaktionen an der Infusionsstelle.
Arikayce liposomal® (Amikacin) bei Lungeninfektionen mit Mykobakterien
Auch Arikayce liposomal® (Amikacin) zur Behandlung von nicht tuberkulösen mykobakteriellen Lungeninfektionen durch Bakterien des Mycobacterium avium-Komplexes ist auf dem Weg zur Zulassung. Vom Arzneistoff sollen Erwachsene mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten, aber ohne Mukoviszidose, profitieren.
Bei Amikacin handelt es sich um ein antibakterielles Aminoglykosid. Es hemmt die Produktion lebenswichtiger bakterieller Proteine. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Nephrotoxizität, Ototoxizität und Auswirkungen auf neuromuskuläre Erkrankungen.
Ayvakyt® (Avapritinib) bei gastrointestinalen Stromatumoren
Der Ausschuss empfahl ebenso eine bedingte Genehmigung für Ayvakyt® (Avapritinib) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren. Diese müssen eine spezielle Mutation im PDGFRA-Gen (platelet-derived growth factor receptor A) tragen, nämlich D842V.
Bei Avapritinib® handelt es sich um einen Proteinkinase-Inhibitor. Er führt bei Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren mit der besagten Mutation zu einem dauerhaften Ansprechen.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Müdigkeit, Anämie, ein periorbitales Ödem, ein Gesichtsödem, Hyperbilirubinämie, Durchfall, Erbrechen, periphere Ödeme, erhöhte Tränenflussrate, verminderter Appetit und Gedächtnisstörungen.
Calquence® (Acalabrutinib) bei CLL
Der Ausschuss verabschiedete zudem eine positive Stellungnahme für Calquence® (Acalabrutinib) zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL).
Acalabrutinib, ein Proteinkinase-Inhibitor, hemmt die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und verhindert die Übertragung chemischer Signale für das Überleben und die Proliferation von B-Zellen. Außerdem hemmt der Wirkstoff die Chemotaxis und die Adhäsion dieser Zellen.
Calquence® verlängert das progressionsfreie Überleben bei CLL als Monotherapie oder in Kombination mit Obinutuzumab. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der Atemwege, Blutergüsse, Prellungen, Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparates, Müdigkeit, verminderte Hämoglobin-Spiegel und verminderte Blutplättchen-Zahlen.
Jyseleca® (Filgotinib) bei rheumatoider Arthritis
Jyseleca (Filgotinib) erhielt ein positives Votum zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
Filgotinib wirkt als Immunsuppressivum, indem es die Janus-Kinase JAK 1 selektiv hemmt. Weniger selektive JAK-Inhibitoren (Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib) sind bereits auf dem Markt. Jyseleca® verringert Symptome einer rheumatoiden Arthritis.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Übelkeit, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen und Schwindel. Mitunter kam es zu schwerwiegenden Infektionen.
Zynrelef® (Bupivacain/Meloxicam) bei postoperativen Schmerzen
Der CHMP gab auch grünes Licht für Zynrelef® (Bupivacain/Meloxicam) zur Behandlung postoperativer Schmerzen. Bupivacain ist ein Lokalanästhetikum, und Meloxicam verbessert die Wirksamkeit von Bupivacain. Die häufigste Nebenwirkung war Schwindel.
Biosimilar Equidacent® (Bevacizumab) bei Karzinomen
Das Biosimilar-Medikament Equidacent® (Bevacizumab) erhielt ein positives Votum zur Behandlung von Dickdarm- oder Enddarmkrebs, Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Nierenzellkrebs, epithelialem Ovarial-, Eileiterkrebs, primären Peritonealkarzinosen sowie Gebärmutterhalskrebs.
Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper, bindet an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) und hemmt die Angiogenese. Dadurch wachsen Tumore langsamer.
Das Referenzprodukt Avastin® (Bevacizumab) wurde bereits am 12. Januar 2005 in der EU zugelassen. Daten zeigen, dass Equidacent® eine vergleichbare Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit wie Avastin® aufweist.
Generika: Arsentrioxid medac® (Arsentrioxid) und Fampridin Accord® (Fampridin)
Der CHMP sprach sich dafür aus, eine Genehmigung für das Inverkehrbringen folgender Generika zu erteilen:
Arsentrioxid medac (Arsentrioxid) zur Behandlung der akuten Promyelozyten-Leukämie: ein Generikum von Trisenox®, das seit dem 5. März 2002 in der EU zugelassen ist. Da Arsentrioxid medac® intravenös verabreicht wird und zu 100% bioverfügbar ist, war eine Bioäquivalenzstudie gegenüber dem Referenzprodukt nicht erforderlich.
Fampridin Accord® (Fampridin) zur Verbesserung des Gehens erwachsener Patienten mit Multipler Sklerose. Fampridin Accord® ist ein Generikum von Fampyra®, das seit dem 20. Juli 2011 in der EU zugelassen ist. Studien haben die Qualität und Bioäquivalenz mit dem Referenzprodukt gezeigt.
Negative Empfehlungen zu neuen Arzneimitteln
In 2 Fällen veröffentlichte der CHMP negative Stellungnahmen:
Elzonris® (Tagraxofusp) sollte zur Behandlung von Erwachsenen mit blastischer plasmozytoider dendritischer Zellneoplasie (BPDCN), einer seltenen und aggressiven Form der akuten myeloischen Leukämie, verordnet werden. Der CHMP kritisierte, dass aufgrund des Studiendesigns und der geringen Anzahl von Patienten nicht belegt werden konnte, wie wirksam das Arzneimittel ist. Darüber hinaus könnte Elzonris® ein Kapillarlecksyndrom mit potenziell tödlichen Folgen verursachen.
Gamifant® (Emapalumab) wurde zur Behandlung von Kindern unter 18 Jahren mit refraktärer oder rezidivierender Hämo-phagozytischer Lympho-Histiozytose (HLH) entwickelt. Ihr Körper produziert zu viele Makrophagen und Lymphozyten, die sich in Geweben und Organen des Körpers, einschließlich Leber, Milz, Knochenmark, Gehirn und Haut, ansammeln.
Obwohl mehrere Patienten auf die Behandlung mit Gamifant® ansprachen, wurden die Ergebnisse der Studie als nicht ausreichend bewertet, um die Wirksamkeit nachzuweisen. Die Studie umfasste nur eine kleine Anzahl von Patienten, die auch andere Arzneimittel zur Behandlung ihrer HLH erhielten. Außerdem variieren die Symptome im Laufe der Zeit. Das Design der Studie machte es auch schwierig, Daten über Nebenwirkungen zu sammeln.
OTC-Switch bei Fortacin® (Lidocain/Prilocain)
Der CHMP befürwortet darüber hinaus eine Änderung des Status von Fortacin® (Lidocain/Prilocain), einem Arzneimittel zur Behandlung von Männern mit primärer vorzeitiger Ejakulation. Momentan handelt es sich um ein Rx-Präparat. Es soll dem Ausschuss zufolge nunmehr in Apotheken ohne ärztliches Rezept erhältlich sein.
Überprüfung von Generika, die bei Panexcell Clinical Laboratories getestet wurden
Weiter ging es mit Kritik an einem pharmazeutischen Dienstleister: Panexcell Clinical Laboratories aus Mumbai, Indien, führte laut CHMP Bioäquivalenz-Studien für Generika-Hersteller nicht ordnungsgemäß durch.
Deutsche und österreichische Inspektoren hatten von Unregelmäßigkeiten berichtet. Beispielsweise seien sich Patienten „außergewöhnlich ähnlich“ gewesen, und eine Person habe falsche Temperaturwerte für ein Labor dokumentiert. „Diese Ergebnisse werfen ernsthafte Bedenken hinsichtlich des Qualitätsmanagementsystems des Unternehmens und der Zuverlässigkeit der Daten auf“, schreibt der Ausschuss.
CHMP rät, alle Arzneimittel vom Markt zu nehmen, die in der EU auf Grundlage von Bioäquivalenzstudien durch Panexcell zugelassen worden waren. EU-weit betrifft das verschiedene Präparate mit Atazanavir, diverse Antibiotika und Pharmaka mit Eisen-3-Hydroxid-Saccharose.
Neue Daten zu Yondelis® (Trabectedin)
Der CHMP empfahl nach Überprüfung einer Studie, dass Yondelis® (Trabectedin) bei der Behandlung von Eierstockkrebs nach wie vor unverändert eingesetzt wird. Die Studienergebnisse werden jedoch in die Produktinformationen des Arzneimittels aufgenommen, heißt es weiter.
Der Hintergrund: Eine Analyse der Studie OVC-3006, in der Yondelis® plus pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD) untersucht wurde, zeigte, dass Patientinnen unter Yondelis® plus PLD nicht länger leben als Patientinnen, denen nur PLD verabreicht wurde. Infolgedessen wurde die Studie vorzeitig abgebrochen.
Laut CHMP sind die Daten nicht robust genug, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen. „Die verfügbaren Erkenntnisse aus der Studie stellen die Vorteile und Risiken von Yondelis® bei seinen derzeit zugelassenen Verwendungen nicht in Frage“, heißt es.
Darüber hinaus gebe es wesentliche Unterschiede: Patienten in der Studie OVC-3006 hatten weiter fortgeschrittene Erkrankungen und waren schlechter behandelbar als in der Zulassungsstudie OVA-301. Darüber hinaus hatte ein signifikanter Anteil der Patientinnen in OVC-3006 Eierstockkrebs, der gegen platinhaltige Arzneimittel resistent war, während Yondelis® derzeit für platinsensitiven Eierstockkrebs zugelassen ist.
In Bezug auf die Sicherheit von Yondelis® stellte der CHMP fest, dass in OVC-3006 Frauen mehr und schwerwiegendere Nebenwirkungen hatten als Frauen, die nur mit PLD behandelt worden waren. Dies sei bei Kombinations- im Vergleich zu Mono-Therapien aber nicht unerwartet.
Neun Empfehlungen zur Erweiterung der therapeutischen Indikation
Der Ausschuss empfahl zudem Erweiterungen der Indikation für
Crysvita® (Burosumab) bei X-chromosomaler Hypophosphatämie und tumorinduzierter Osteomalazie,
HyQvia® (Immunglobulin) bei Immundefekten,
Imbruvica® (Ibrutinib) bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sowie beim Mantelzelllymphom,
Imfinzi® (Durvalumab) bei Lungenkarzinomen,
Kalydeco® ( Ivacaftor) bei Mukoviszidose,
Latuda® (Lurasidon) bei Schizophrenie und bipolaren Störungen,
NovoThirteen® (Catridecacog, eine rekombinante Untereinheit des Blutgerinnungsfaktor-XIII-A) bei Blutgerinnungsstörungen,
Prezista® (Darunavir) zur HIV-Therapie,
Shingrix® (ein Impfstoff zur Prävention von Herpes Zoster und Post-Zoster-Neuralgie).
Rücknahme von Anträgen
Hersteller haben Anträge auf erstmalige Genehmigung für das Inverkehrbringen von Rayoqta® (Abicipar pegol) und Abilify MyCite® (Aripiprazol) zurückgezogen.
Rayoqta® sollte zur Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration eingesetzt werden. Und Abilify MyCite® war zur Therapie von Schizophrenie und bipolaren Störungen vorgesehen.
COVID-19: Überprüfung von Dexamethason
Außerdem beginnt die EMA mit einer Überprüfung von Dexamethason zur Behandlung von Erwachsenen mit COVID-19, die Sauerstoff über eine Maske oder eine maschinelle Beatmung erhalten. Ergebnisse kommen aus einem Arm der bekannten RECOVERY-Studie. Registriert wurden Todesfälle während 28 Tagen nach Beginn der Dexamethason-Behandlung.
Vorläufige Ergebnisse deuten darauf hin, dass im Vergleich zur üblichen Behandlung Dexamethason:
die Mortalität bei Patienten mit invasiver mechanischer Beatmung um etwa 35% reduziert,
die Mortalität bei Patienten, die ohne invasive Beatmung Sauerstoff erhalten, um etwa 20% reduziert,
die Mortalität bei Patienten ohne Sauerstoff bzw. Beatmung nicht verringert.
Ziel des Reviews ist es, eine Stellungnahme zum möglichen Einsatz von Dexamethason für die Behandlung von Erwachsenen mit COVID-19 abzugeben.
Medscape Nachrichten © 2020 WebMD, LLC
Diesen Artikel so zitieren: Grünes Licht für 11 neue Pharmaka – und Beginn der Auswertung von Daten zu Dexamethason bei schwerem COVID-19 - Medscape - 27. Jul 2020.
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