Hyperinflammation bei Kindern nach Corona-Infektion: 7 wichtige Aspekte, die jeder Arzt kennen sollte

Simone Reisdorf

Interessenkonflikte

20. Juli 2020

Mit der weltweiten Ausbreitung der Corona-Pandemie gab es – wie berichtet – zunehmend auch Berichte über ein Hyperinflammationssyndrom bei Kindern, das mehrere Organsysteme betreffen und schwer – in seltenen Fällen tödlich – verlaufen kann. In der Literatur hat das Phänomen bereits mehrere Namen erhalten:

  • „Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome – Temporally associated with Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2)“, kurz PIMS-TS,

  • „Multisystem Inflammatory Syndrome in Children“, kurz MIS-C,

  • oder es wurde auch als „Kawasaki-like syndrome“ eingeordnet.

Ende Juni 2020 sind nun im New England Journal of Medicine (NEJM) 2 Studien erschienen, in denen solche Fälle mit Kindern und Jugendlichen von 0 bis 20 Jahren zusammengetragen worden sind:

  • Die Studie von Dr. Elizabeth Dufort, New York State Department of Health, Albany, USA und Kollegen untersuchte 99 Patienten aus dem Staat New York [1].

  • Dr. Leora R Feldstein von den Centers for disease Control (CDC) analysierten die Daten von 186 Patienten aus 25 weiteren US-amerikanischen Staaten [2].

  • Dies veranlasste dann auch noch die leitenden Redakteure des NEJM zu einem ausführlichen Audio-Kommentar.

Aber ist das Hyperinflammationssyndrom oder MIS-C wirklich nur bei Kindern und nur im Umfeld der Coronavirus-Infektion zu beobachten? Ist es ein häufiges Phänomen? Wieviel Ähnlichkeit hat es mit dem bekannten, sehr seltenen Kawasaki-Syndrom? Und worauf sollten Ärzte jetzt achten?

Darüber sprach Medscape mit PD Dr. Florian Hoffmann, Kinder-Intensivmediziner am Dr. von Haunerschen Kinderspital in München und Sprecher der Sektion Pädiatrische Intensiv- und Notfallmedizin der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI). Der Experte ordnet das Syndrom in die bisherigen Erfahrungen mit ähnlichen Phänomenen ein.

Die Einschlusskriterien der Studien von Feldstein und Dufort

Die Kriterien der beiden Studien im NEJM waren sehr ähnlich. Erfasst wurden die Daten von:

  • Kindern und Jugendlichen unter 21 Jahren,

  • die mindestens einen Tag lang Fieber hatten (> 38°C oder subjektiv berichtet)

  • und wegen ihrer schweren Symptome hospitalisiert worden waren.

  • Sie mussten im Labor objektive Zeichen einer systemischen Entzündung zeigen (Erhöhung von CRP oder ESR, inflammations-assoziierte Blutbildveränderungen, Hypoalbuminämie o.ä.)

  • Es mussten mehrere Organsysteme betroffen sein (Feldstein)

  • oder mindestens ein Organsystem mit bestimmten zusätzlichen Symptomen bei Abwesenheit einer rationalen Differenzialdiagnose (Dufort).

Gefordert war außerdem in beiden Studien der Nachweis einer SARS-CoV-2-Infektion (PCR oder Antikörper) oder zumindest ein zeitlich passender Kontakt zu symptomatischen bzw. bestätigten Corona-Fällen.

1. Das Hyperinflammationssyndrom bei Kindern ist sehr selten, …

„In Europa wurden bisher in der Literatur etwas mehr als 100 Fälle beschrieben“, berichtet PD Dr. Florian Hoffmann, Kinder-Intensivmediziner am Dr. von Haunerschen Kinderspital in München und Sprecher der Sektion Pädiatrische Intensiv- und Notfallmedizin der Deutschen Interdisziplinären Vereinigung für Intensiv- und Notfallmedizin (DIVI) gegenüber Medscape.

 
Bezogen auf die bislang mehr als 12 Millionen von Menschen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind oder waren, … ist der Anteil an Kindern mit einer solchen Komplikation extrem gering. PD Dr. Florian Hoffmann
 

„Bezogen auf die bislang mehr als 12 Millionen von Menschen, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind oder waren, darunter durchaus viele Kinder, ist der Anteil an Kindern mit einer solchen Komplikation extrem gering. Eine Panik ist deshalb nicht angezeigt.“

Die derzeitige Häufung von Fallberichten führt er darauf zurück, dass die COVID-19-Pandemie per se eine große Zahl virusinfizierter Patienten mit sich bringt, so dass auch seltene Komplikationen auffällig werden.

PD Dr. Florian Hoffmann

Auch Prof. Dr. Eric J. Rubin, Professor für Immunologie und Infektionskrank­heiten an der Harvard T.H. Chan School für Public Health und Editor-in-Chief des New England Journal of Medicine, betont, dass das Syndrom eine Rarität ist: „Ich denke, es ist wichtig, zuerst klarstellen, dass nur sehr wenige Kinder Symptome von COVID-19 entwickeln und dass die übergroße Mehrheit derjenigen, die es doch tun, nur eine milde Erkrankung zeigen. Wir sprechen hier also über eine Ausnahmegruppe, eine kleine Gruppe von sehr schwer kranken Kindern und Jugendlichen“, so Rubin.

… kann jedoch manchmal schwer verlaufen

Diese relativ wenigen Kinder waren allerdings tatsächlich schwerkrank, wie Rubin betont. Die meisten seien auf die Intensivstation gekommen (80%). Einige hätten eine Beatmung oder sogar eine ECMO benötigt.

 
Sehr auffällig ist, dass sie (die Kinder) dieses (Syndrom) vor dem Hintergrund einer üblicherweise milden und oft asymptomatischen Erkrankung entwickeln. Prof. Dr. Eric J. Rubin
 

Bei der Mehrheit der Kinder in der Feldstein-Studie waren mindestens 4 Organsysteme betroffen, was aber an den Einschlusskriterien liegen kann (siehe Box). 21% bzw. 28% der Kinder in den beiden Studien waren zum Zeitpunkt der Analysen noch hospitalisiert, und 6 der 285 Kinder waren gestorben. Rubin nannte es „sehr auffällig, dass sie dieses [Syndrom] vor dem Hintergrund einer üblicherweise milden und oft asymptomatischen Erkrankung entwickeln“.

Diese fehlende Vorhersagbarkeit des Syndroms und das junge Lebensalter der Patienten sind sicherlich ein Grund für die große Aufmerksamkeit, die PIMS bzw. MIS-C derzeit in den Medien und in der Fachwelt erfährt.

Hoffmann rät, die Frühwarnzeichen für die wenigen besonders gefährdeten Kinder zu beachten (siehe unten) und ansonsten Umsicht zu bewahren und besorgte Eltern zu beruhigen.

2. Das „neue“ Hyperinflammationssyndrom bei Kindern ist nicht neu

„Inflammatorische Überreaktionen gibt es im Umfeld der verschiedensten Virusinfektionen, auch bei Kindern. Das ist nicht neu, sondern eine bekannte Komplikation von Viruserkrankungen“, so Hoffmann. “Auch bei Erwachsenen kennt man im Rahmen von COVID-19 in der späten Krankheitsphase eine hyperinflammatorische Reaktion.“

 
Inflammatorische Überreaktionen gibt es im Umfeld der verschiedensten Virusinfektionen, auch bei Kindern. Das ist nicht neu … PD Dr. Florian Hoffmann
 

Er verweist unter anderem auf das seit 1967 bekannte Kawasaki-Syndrom, das ebenfalls mit Virusinfektionen assoziiert sein könne, und weitere ähnliche Syndrome. Auch diese können mit einer überschießenden Aktivierung des Immunsystems, ggf. auch mit einer lebensbedrohlichen Makrophagen-Aktivierung, einhergehen.

3. Das Syndrom tritt nicht nur bei Corona-Infizierten auf

„Seit Beginn der COVID-19-Pandemie hat sich die Zahl solcher Hyperinflamma­tionssyndrome allerdings gerade in den COVID-19-Hotspots erhöht“, räumt Hoffmann ein. So wurden im Kindernotfallzentrum einer Klinik in Bergamo, Italien, bis Ende 2019 durchschnittlich 0,3 Fälle einer Kawasaki-ähnlichen Erkrankung pro Monat beobachtet, Anfang 2020 jedoch monatlich 10 Fälle. „Es gibt also offenbar einen Zusammenhang zu SARS-CoV-2“, so Hoffmann.

„Das Virus wurde jedoch nicht bei allen Kindern in den aktuellen Publikationen nachgewiesen“, gibt er zu bedenken. Das untermauert die These, dass unterschiedliche Viren (von denen SARS-CoV-2 nur eines ist) ein hyperinflammatorisches Syndrom auslösen können.

In einem Leitfaden zu PIMS, den das britische Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) veröffentlicht hat, heißt es in der Definition des Syndroms: „Der PCR-Test auf SARS-CoV-2 kann positiv oder negativ ausfallen.“

In den beiden oben genannten US-amerikanischen Studien ging es dagegen von vornherein um Kinder, die mit Sicherheit oder mit hoher Wahrscheinlichkeit zuvor eine SARS-CoV-2-Infektion erlebt hatten

4. Das Syndrom (PIMS) betrifft vermutlich nicht nur Kinder

In den beiden NEJM-Studien und in anderen Fallserien wurden Kinder in einem breiten Altersspektrum beschrieben, bis hin zu Jugendlichen und jungen Erwachsenen. So gehörten in der Studie von Dufort et al. 26 von 99 Patienten (26%) zur Altersgruppe von 13 bis 20 Jahren. Bei Feldstein et al. waren 29 von 186 Patienten (16%) 15 bis 20 Jahre alt.

Das könnte darauf hinweisen, dass das Syndrom keineswegs nur Kinder, sondern genauso auch Erwachsene betreffen kann, wie Hoffmann im Gespräch mit Medscape klarstellt. Dafür spricht auch, dass das nun beobachtete Hyperinflammationssyndrom bei Kindern hinsichtlich Symptomatik und Verlauf den Komplikationen einer schweren COVID-19-Erkrankung bei Erwachsenen ähnelt – nur dass diese vorher nicht wochenlang asymptomatisch waren.

5. PIMS ist dem Kawasaki-Syndrom ähnlich, aber nicht identisch

Das schon seit mehr als 50 Jahren bekannte Kawasaki-Syndrom und das nun in den Fokus geratene Hyperinflammationssyndrom haben einige gemeinsame Eigenschaften: Auch bei „Kawasaki“ wird eine vorausgehende Virusinfektion als möglicher Auslöser diskutiert, etwa mit Influenza-, Entero-, Adeno-, Masern-, Parvo-, Rhino- oder Epstein-Barr-Viren, RSV, Varicella, Dengue oder verschiedenen Coronaviren.

Zudem sind sowohl das Kawasaki-Syndrom als auch PIMS sehr seltene entzündliche Erkrankungen. SARS-CoV-2 greift das Endothel an, dies ist womöglich auch eine zugrundeliegende Ätiologie beim Kawasaki-Syndrom. Beide Syndrome können bei Kindern auftreten. Beide sind mit Fieber assoziiert. Und beide können schnell und heftig und in seltenen Fällen sogar letal verlaufen.

Dann hören aber die Gemeinsamkeiten auch schon auf. So unterscheidet sich das Altersspektrum der Patienten: Kawasaki tritt fast nur bei Säuglingen und Kindern bis 5 Jahren auf, PIMS dagegen, wie erwähnt, bei Kindern und Jugendlichen jeden Alters. Kawasaki kommt gehäuft im Frühjahr vor (cave: Das Frühjahr fiel 2020 in Europa mit der COVID-19-Pandemie zusammen).

Zudem greift Kawasaki zwar die Blutgefäße und in einigen Fällen auch die Koronararterien an. Andere Organsysteme sind hier aber selten betroffen. Ganz anders bei PIMS: In den beiden US-Studien war neben Fieber (das ja ein Einschlusskriterium war) eine gastrointestinale Beteiligung der häufigste Symptomkomplex: 80% der Kinder bei Dufort et al. und 92% der Kinder bei Feldstein et al. litten unter Bauchschmerzen, Übelkeit/Erbrechen und/oder Diarrhoe.

Daneben traten bei 70% der Kinder in der Feldstein-Studie respiratorische Probleme auf. Dufort et al. beobachteten bei 27% bzw. 40% der Kinder Probleme in den oberen bzw. unteren Atemwegen.

Eine kardiovaskuläre Beteiligung war in den beiden Studien sehr unterschiedlich definiert: Bei Dufort zeigten 11% der Kinder Brustschmerz. Bei Feldstein wurde dieser nicht erfasst, aber 80% der Kinder hatten auffällige Befunde im EKG, bei den kardialen Labormarkern oder in der Herzechokardiografie, oder/und sie hatten Vasopressoren oder eine ECMO erhalten.

Die Kawasaki-Kriterien hätten letztlich 36% bzw. 40% der Kinder in den beiden Studien erfüllt. Dies wurde gezielt untersucht. Die Häufigkeit einzelner Kardinalsymptome von „Kawasaki“ war in den beiden Studien unterschiedlich und reichte von 6%/10% (Lymphadenopathie) bis 56%/55% (Konjunktivitis) sowie 60%/59% (Hautausschläge).

6. Es gibt noch keine verlässlichen Risikofaktoren für PIMS, …

Die Studien sollten auch dazu dienen, Risikofaktoren zu finden, etwa bestimmte Vorerkrankungen, welche die Kinder für PIMS „anfällig“ machen. Dies gelang jedoch nur bedingt: Die meisten der 285 Kinder waren zuvor gesund gewesen.

Einige Kinder wiesen jedoch Komorbiditäten auf, die allgemein als Risikofaktoren für einen schwereren COVID-19-Verlauf gelten. So hatten in der Dufort-Studie 36% der Kinder eine Vorerkrankung (incl. Adipositas). In der Feldstein-Studie hatten 27% eine Vorerkrankung (ohne Adipositas).

29% der Kinder in jeder der beiden Studien waren adipös. „Wir wissen, dass Adipositas bei Erwachsenen ein Risikofaktor für einen schwereren Krankheitsverlauf bei COVID-19 darstellt“, gab Rubin zu bedenken. Ob sie auch bei Kindern eine solche Bedeutung hat, muss jedoch noch in weiteren Studien untersucht werden. Auch die Rolle der anderen Komorbiditäten ist noch unklar.

Ähnliches gilt für die Ethnie der Kinder: Der Anteil der Patienten afroamerikanischer oder hispanischer Herkunft war in beiden Studien geringfügig höher als in der jeweiligen Allgemeinbevölkerung, aber ähnlich hoch wie in einer Population erwachsener COVID-19-Patienten. Hierzu gibt es noch keine finalen Erkenntnisse.

… aber einige Warnzeichen

Das Fehlen verlässlicher Risikofaktoren und die Tatsache, dass eine SARS-CoV-2-Infektion bei Kindern unbemerkt bleiben kann, beunruhigt derzeit einige Eltern und Ärzte. Denn obwohl zwischen der Infektion und PIMS in den NEJM-Studien meist 3 bis 4 Wochen lagen, kam die schwere Symptomatik oft aus heiterem Himmel.

Welche Frühsymptome können auf ein Hyperinflammationssyndrom hinweisen? fragte Medscape. Hoffmann nannte mehrere „Red Flags“:

  • unklarer Hautausschlag,

  • Schwellungen im Gesicht

  • Konjunktivitis,

  • unklares Fieber,

  • Zeichen systemischer Inflammation,

  • Zeichen von Vaskulitis,

  • Anzeichen für Koagulopathie,

  • Hypotension oder Schock.

Kinder und Jugendliche mit solchen Symptomen sollten immer – ganz unabhängig von einer Exposition gegenüber SARS-CoV-2 – zügig zum Arzt bzw. ins Krankenhaus gebracht werden, so sein Rat.

7. Therapie bei PIMS orientiert sich an bisherigen Erfahrungen bei Hyperinflammationssyndromen

Betroffene Kinder wurden sowohl in den US-amerikanischen als auch in anderen Kollektiven – neben der Gerätemedizin im Rahmen der Intensivpflege – meist mit bewährten antientzündlich wirksamen Medikamenten behandelt: mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), mit hochdosierten Kortikosteroiden und in einigen Fällen mit Biologika, die das Immunsystem unter Kontrolle bringen sollen. So kamen etwa IL-6-Inhibitoren oder IL-1Ra-Inhibitoren zur Anwendung.

Etliche Kinder erhielten Vasopressoren, einige auch Antikoagulanzien. Ganz ähnlich, wie man es bei einem Kawasaki-Syndrom tun würde. „Das ist es, was die Ärzte in den Studien getan haben“, berichtet Rubin. „Bei Kawasaki macht das einen Unterschied. Ob es bei MIS-C wirkt, wissen wir noch nicht.“

Auch Hoffmann sieht eine Rationale für den Einsatz von IVIG, Kortikosteroiden, ggf. Acetylsalicylsäure (wenn Thrombose droht) sowie bei Bedarf Interferon-gamma-, TNF-alpha- und weiterer antiinflammatorischer Biologika bei Kindern mit Hyperinflammationssyndrom. „Bei Verdacht auf ein Makrophagen-Aktivierungs-Syndrom sollten wir uns außerdem das Knochenmark anschauen und müssen notfalls – bei Steroidresistenz – eine Chemotherapie geben“, fügt er hinzu. „Wir sollten genauso handeln, wie wir schon immer bei Verdacht auf ein Hyperinflammationssyndrom gehandelt haben; die Situation ist nicht wirklich neu“, konstatiert Hoffmann nochmals.

Neben dem Leitfaden des britischen RCPCH gibt es übrigens auch eine deutschsprachige Empfehlung: Die DIVI-Leitlinie für die Behandlung von COVID-19-Patienten enthält eigens ein Kapitel zu pädiatrischen Patienten.

 

Kommentar

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