Avelumab in 2. Linie bei gestationsbedingten Trophoblast-Tumoren: Weniger Toxizität, aber noch offene Fragen…

Liam Davenport

Interessenkonflikte

18. Juni 2020

53% aller Frauen mit einem der seltenen gestationsbedingten Trophoblast-Tumoren (GTT) sprechen auf eine Immuntherapie mit Avelumab an, falls sie gegen eine Mono-Chemotherapie resistent sind.

Das Ergebnis stammt aus der Phase-2-Studie TROPHIMMUN mit dem anti-PD-L1-Antikörper Avelumab. Dieser humane monoklonalen Antikörper bindet an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1). PD-L1 wiederum kann nicht mehr am Rezeptor PD-1 andocken. Dr. Benoit You vom Lyon Investigational Center for Treatments in Oncology and Hematology in Frankreich stellte als Erstautor die Studie auf dem virtuellen Jahreskongress 2020 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vor.

Derzeit Monotherapie mit Methotrexat

GTT entwickeln sich während der Schwangerschaft in der Plazenta. Sie zeichnen sich bei aktivem Krankheitsgeschehen durch hohe hCG-Werte im Serum aus (hCG: humanes Choriongonadotropin). Bei Erkrankungen mit niedrigem Risiko ist die Mono-Chemotherapie mit Methotrexat der bevorzugte Ansatz, und bei hohem Risiko wird die Poly-Chemotherapie eingesetzt.  

Diese zeige zwar „eine hohe Heilungsrate, allerdings auch eine signifikante Toxizität“, betonte You. Außerdem kommt es in der Mehrzahl der Fälle innerhalb von 6 Monaten nach dem Absetzen der Therapie zu einem Rezidiv.

Es ist jedoch auch bekannt, dass PD-L1 bei GTT überexprimiert ist, was ein starkes Argument für die Erforschung einer Avelumab-Immuntherapie bei diesen Patientinnen ist. You führte aus, dass eine solche Überexpression in der Schwangerschaft notwendig sein könne, um „eine Art Immuntoleranz“ für das Baby zu entwickeln, das ja zur Hälfte die Gene des Vaters in sich trägt. Andererseits könne dies aber auch das GTT-Wachstum ermöglichen.

Studie mit 15 Patientinnen zeigt Ansprechen von 53 Prozent

Vor diesem Hintergrund wurde Avelumab als potenzielle Behandlungsstrategie untersucht. An der Studie, die in Zusammenarbeit mit dem French Gestational Trophoblastic Disease Center durchgeführt wurde, nahmen 15 Frauen mit GTT teil, die auf eine Mono-Chemotherapie nicht ansprachen. You und Kollegen verabreichten ihnen Avelumab i.v. im 2-Wochen-Rhythmus, bis sich der hCG-Wert normalisiert hatte. Dann folgten 3 weitere Zyklen.

Von 17 Patienten, die über einen Zeitraum von 2 Jahren für die Studie gewonnen wurden, konnten 15 behandelt und ihre Ergebnisse ausgewertet werden. Das Durchschnittsalter der Frauen betrug 34 Jahre, und 47% hatten eine metastasierende Erkrankung im Stadium 3.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten hatten 8 Frauen (53%) normale hCG-Werte erreicht, so dass das Medikament abgesetzt werden konnte. Da sie in der Folge auch ohne Avelumab kein Rezidiv mehr bekommen hatten, wurden sie als „potenziell geheilt“ betrachtet, wie You bemerkte.

Die anderen 7 Frauen (47%) reagierten nicht auf Avelumab und wurden chemotherapeutisch mit oder ohne Operation weiterbehandelt.

Laut You sei die Verträglichkeit des Medikaments „sehr zufriedenstellend“, so dass auch keine Dosisanpassungen oder eine verzögerte Gabe aufgrund toxischer Nebenwirkungen erforderlich geworden wäre.

Unerwünschte Ereignisse waren Müdigkeit (33%), Übelkeit/Erbrechen (33%) und infusionsbedingte Reaktionen (27%) von leichter bis mittlerer Schwere. Bei 93% der Patientinnen wurden die unerwünschten Effekte mit Grad 1/2 eingestuft. Schwerwiegende Ereignisse und Todesfälle kamen nicht vor. You stellte jedoch fest, dass 3 Patientinnen nach der Behandlung eine Schilddrüsenerkrankung entwickelt hatten.

Schwangerschaft nach einer Avelumab-Therapie

Darüber hinaus wurde 1 der Studienteilnehmerinnen 1 Jahr nach dem Absetzen von Avelumab auf normalem Weg schwanger und brachte ein gesundes Baby zur Welt.

Dies sei der erste Bericht über eine normale Schwangerschaft nach der Heilung eines Tumors durch Immuntherapie, was im Hinblick auf die möglichen Konsequenzen der Therapie für die Fruchtbarkeit beruhigend sei, sagte You. „Diese Proof-of-concept-Studie zeigt, dass die Immuntherapie mit Avelumab gegen diese Tumore wirkt, wenn sich eine Resistenz gegenüber einer Monotherapie entwickelt hat.“ Er fügte hinzu, dass „die Toleranz gegenüber Avelumab viel besser war als bei der Chemotherapie“.

Niedrige Toxizität – geringeres Ansprechen als bei einer Polychemotherapie?

Obwohl You darauf hinwies, dass „weitere Evidenz erforderlich ist, bevor die klinische Praxis geändert werden kann“, meinte er, dass die Ergebnisse „sehr vielversprechend“ seien und dass das Medikament Patienten mit einer chemoresistenten Erkrankung womöglich vor der „schweren Toxizität von Chemotherapie-Kombinationen“ bewahren könne. Ein Drittel der Patientinnen „könnte eine toxische Poly-Chemotherapie vermeiden, weil die Avelumab-Therapie erfolgreich war“, erklärte er während einer Pressekonferenz.

ASCO-Präsident Dr. Howard A. Burris III kommentierte, dass „angesichts dieser vielversprechenden Ergebnisse und der im Vergleich zur Chemotherapie geringeren Toxizität Avelumab als potenzielle Behandlung für diese Patientinnen eine eingehendere Untersuchung verdient“.

Dr. Konstantin Zakashansky, Direktor der gynäkologischen Onkologie am Mount Sinai West Hospital in New York, sagte, es sei „wenig überraschend“, dass Avelumab wirksam sei, da es bereits eine Reihe von Studien mit dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab gegeben habe.

Er würde auch gerne „detaillierte Informationen darüber erhalten“, welche Primärtherapie die Patientinnen erhalten hatten. Laut Zakashansky seien 10% der betroffenen Frauen nach der Mono- mit einer Polychemotherapie behandelt worden. Und bei letzterer habe man Ansprechraten „nahe bei 100%“. Deshalb seien die von You berichteten Ansprechraten (53%) „nicht akzeptabel“. Zu Avelumab jedenfalls wünsche er sich weitere Daten.

Zakashansky fügte hinzu, dass diese Untersuchung einen wichtigen Beitrag leiste, da sich das Konzept des PD-L1-Targeting damit auch für GTT-Patienten als sinnvoll erwiesen habe.

Weitere Studien geplant

Die Untersucher wollten eine weitere Studie initiieren, um mehr über den Grund zu erfahren, warum einige Patienten gut und andere nicht auf die Therapie ansprachen.

Aktuell führt You auch eine Phase-1/2-Studie durch (TROPHAMET), welche die Wirksamkeit von Methotrexat und Avelumab als First-line-Therapie beurteilen soll, bevor eine Resistenz entstehen kann. Mittel der Wahl für Low-Risk-Fälle ist auch in Deutschland Methotrexat.

„Wir schätzen, dass wir mit Methotrexat 70% der Patientinnen heilen können“, sagte You. „Wir erwarten, diese Zahl durch die Kombination mit Avelumab auf 95% steigern zu können.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

 

Kommentar

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