Die FDA warnte vor Atypika, die Antiepileptika-Verordnungen nahmen zu – in der Folge auch kardiovaskuläre Ereignisse?

Pauline Anderson

Interessenkonflikte

16. Juni 2020

Im Jahr 2005 sah sich die FDA (Food and Drug Administration) veranlasst, Warnhinweise in den Beipackzetteln der sogenannten. Atypika (Antipsychotika der 2. Generation) zu verlangen. Beim Einsatz dieser Medikamente bei älteren dementen Patienten hatte sich eine erhöhte Mortalität gezeigt. Doch die Warnungen von damals haben möglicherweise ungeahnte Folgen gehabt. Studiendaten dazu wurden Ende in JAMA Network Open online veröffentlicht.

Prof. Dr. Howard Fillit

Nach den damaligen Warnhinweisen war die Verordnung von Atypika in dieser Patientenpopulation stetig zurückgegangen und es gab danach auch weniger assoziierte zerebrovaskuläre Ereignisse. Doch im Gegenzug wurden mehr Antiepileptika und Opioide verordnet und die Zahl der kardiovaskulären Ereignisse nahm zu. Derzeit ist dies allerdings noch nur ein Verdacht – und es braucht weitere Untersuchungen, um dies zu bestätigen.

Diese unerwarteten negativen Folgen, die mit der Warnung verbunden sind, „bringen die Ärzte in eine schwierige Situation“, sagt Dr. Howard Fillit, Professor für Geriatrie, Palliativmedizin und Neurowissenschaften an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai in New York, USA, und Mitwirkender an der Studie gegenüber Medscape.

 
Wir brauchen bessere und sicherere Medikamente für die Behandlung von agitierten und psychotischen Alzheimer-Patienten und anderen Demenzkranken. Prof. Dr. Howard Fillit
 

„In der Medizin haben wir es sehr oft mit konkurrierenden Risiken zu tun, und wir müssen schwierige Behandlungsentscheidungen für die Patienten treffen. Dabei gilt es immer, die Sicherheit und die Wirksamkeit gegeneinander abzuwägen“, sagt Fillit weiter, der auch Geschäftsführer und Leiter des wissenschaftlichen Bereiches der Alzheimer's Drug Discovery Foundation ist. Dies gelte besonders für ältere Patienten mit Unruhe, die wiederum ein wesentlicher Risikofaktor für eine Heimunterbringung und eine geringere Lebensqualität sei.

Das Fazit lautet: „Wir brauchen bessere und sicherere Medikamente für die Behandlung von agitierten und psychotischen Alzheimer-Patienten und anderen Demenzkranken. So ließe sich das Problem lösen“, sagt er.

Keine zugelassenen Medikamente bei demenzbezogenen neuropsychiatrischen Symptomen

Bis zu 90% der Patienten mit Demenz leiden unter neuropsychiatrischen Symptomen wie Erregung, Stimmungsstörungen, Schlafstörungen, psychotischen Symptomen, Logorrhö und Agitiertheit.

Frühere Studien haben gezeigt, dass diese Symptome zu einer Verringerung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten und Pflegenden beitragen. Letztere werden dadurch auch stärker belastet und neigen eher zum Burnout, die Zahl der Heimunterbringungen steigt.

Gegenwärtig gibt es keine von der FDA zugelassenen Medikamente zur Behandlung demenzbezogener neuropsychiatrischer Symptome. Obwohl Atypika als Off-label-Anwendung zur Behandlung von demenzassoziierten neuropsychiatrischen Symptomen eingesetzt wurden, fanden sich Anfang der Nuller Jahre erste Hinweise dafür, dass diese Medikation das Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse und auch für Todesfälle erhöhte.

Daher veranlasste die FDA 2005, dass auf den Beipackzetteln ein entsprechender Warnhinweis bezüglich der Risiken durch bestimmte Atypika bei älteren Patienten mit demenzassoziierter Psychose erscheinen. Im Jahr 2008 dehnte sie diese Warnung auf alle Antipsychotika aus.

Bis heute wurde jedoch nicht untersucht, wie sich diese Warnung langfristig auf die Behandlung bei Demenzpatienten auswirkt, sodass sich die Forscher daran machten, diese Wissenslücke zu schließen.

Daten aus 3 repräsentativen nationalen Gesundheitserhebungen

Die Studie umfasst die Daten aus 3 repräsentativen nationalen Gesundheitserhebungen unter zuhause lebenden US-Bürgern: der Haushaltserhebung des Medical Expenditure Panel Survey (MEPS), der National Ambulatory Medical Care Survey (NAMCS; jährliche Querschnittsstichprobe mit Angaben zu Verordnungen, Diagnosen, Behandlungsart, Patientenmerkmalen, Versicherungsstatus und Behandlermerkmalen) und der National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (NHAMCS).

Das MEPS diente den Untersuchern als primäre Datenquelle. Die Daten aus dem NAMCS und dem NHAMCS wurden gepoolt, um zu bestätigen, ob die Ergebnisse in allen Erhebungen ähnlich sind.

Untersucht wurden die Faktoren Einsatz von Atypika, Gabe anderer psychotroper Medikamente und Opioide, gesundheitsrelevante Ereignisse wie zerebro- oder kardiovaskuläre Ereignisse, Stürze, Frakturen, Todesfälle sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität, und zwar in einem Zeitraum vor der FDA-Warnung (1996 bis 2004) und einem Zeitraum danach (2005 bis 2014).

Die Untersucher identifizierten 2.430 zuhause lebende ältere Personen mit Demenz oder Alzheimer-Krankheit aus dem MEPS (aus einer Population von 22.996.526) und 5.490 aus NAMCS und NHAMCS (aus einer Population von 65.5 Millionen).

Das Durchschnittsalter der gesamten Studienpopulation lag bei 81 Jahren, 63,1% waren Frauen. Die Teilnehmer waren überwiegend weiße Nicht-Hispanier und gehörten meist zur städtischen Bevölkerung.

Zunahme bei den Antiepileptika- und Opioid-Verordnungen

Die Ergebnisse zeigten, dass die Prävalenz der Atypika-Verordnungen im Jahr 2005 um 0,15% zurückging und nach 2005 um etwa weitere 0,18% pro Jahr.

Der Rückgang der Atypika-Gabe nach 2005 ging einher mit einem Anstieg bei den Verordnungen anderer psychotroper Medikamente wie Antiepileptika und Opioiden.

Die Prävalenz der Antiepileptika-Verordnungen nahm 2005 um 2,23% zu und steigerte sich jährlich weiter um durchschnittlich 1,21%. Die stimmungsstabilisierende Wirkung von Antiepileptika kann sich positiv auf Symptome wie Agitiertheit und Aggressivität bei Demenzkranken auswirken, allerdings sind die Evidenzen dafür gemischt. „Wir können nicht wirklich sagen, wie wirksam Antiepileptika zur Behandlung der Unruhe bei diesen Patienten sind“, stellt Fillit fest.

Obwohl die Opioid-Verordnungen in dieser Patientengruppe bis zum Jahr 2005 stabil waren, war die Prävalenz der Einnahme in der Haupterhebung von 2005 mit -1,14% rückläufig, um dann wieder um 1,29% im Jahresmittel anzusteigen. Der stetige Anstieg der Opioid-Einnahme bei Demenzpatienten nach 2005 in der MEPS-Stichprobe „ist ein wichtiges Ergebnis, insbesondere im Zusammenhang mit der anhaltenden Opioid-Epidemie“, schreiben die Untersucher.

Kein Nachweis eines direkten Zusammenhangs

Er sei sich nicht sicher, warum die Opioid-Verordnungen zugenommen hätten, sagt Fillit. Er wies darauf hin, dass es nur wenige Evidenzen für ihre Wirksamkeit gegen Unruhezustände im Rahmen einer Demenz gebe.

Möglicherweise wurden in einigen der Fälle die Opioide auch zur Schmerztherapie verordnet, da Schmerzen anerkanntermaßen ein Grund für Erregungszustände sein können. Die Untersucher weisen darauf hin, dass die Ärzte die Schmerzen bei agitierten Patienten nach ihrer klinischen Einschätzung beurteilen und behandeln und dass dies auch die Verwendung von nicht opioiden Analgetika einschließt.

In der Hauptanalyse konnte ein Anstieg der Prävalenz zerebrovaskulärer Ereignisse vor dem Jahr 2005 um 0,75% jährlich gezeigt werden. Im Jahr 2005 selbst ging die Zahl um 0,74% zurück und in den Folgejahren um im Mittel 0,50% pro Jahr. Der Rückgang nach 2005 steht im Einklang mit dem hypothetischen Zusammenhang zwischen dem Einsatz von Atypika und Schlaganfällen.

 
Wir können nicht sicher sagen, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen der FDA-Warnung auf dem Beipackzettel und den vermehrten kardiovaskulären Ereignissen … gibt … Prof. Dr. Howard Fillit
 

Dafür stieg jedoch nach der Warnung der FDA von 2005 die Prävalenz kardiovaskulärer Ereignisse jährlich um 1,3% an. Obwohl der Grund dafür unklar ist, könnte dies „eine unbeabsichtigte negative Konsequenz“ der Warnungen von 2005 sein, so die Untersucher. Auch das 2-Jahres-Sterberisiko stieg von -0,68% vor der Warnung auf 0,18% danach.

„Wir können nicht sicher sagen, ob es einen direkten Zusammenhang zwischen der FDA-Warnung auf dem Beipackzettel und den vermehrten kardiovaskulären Ereignissen sowie der gestiegenen 2-Jahres-Mortalität gibt, aber irgendetwas ist da“, sagt Fillit.

In der MEPS-Stichprobe nahm die Prävalenz von Stürzen oder Frakturen vor der Warnung von 2005 ab und ging trotz eines unmittelbaren Anstiegs um 1,88% im Jahr 2005 um durchschnittlich -0,40% jährlich zurück. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität blieb relativ unverändert.

Die Gesamtergebnisse sollten der Hypothesenbildung dienen. Sie legen nicht nah, dass die FDA-Warnung von 2005 der einzige mögliche Faktor für die in der Erhebung ermittelten Veränderungen war, schreiben die Forscher.

Nur ein erster Schritt

In einem Kommentar für Medscape zeigt sich Dr. David Knopman, Professor für Neurologie an der Mayo Clinic in Rochester, Minnesota, USA, „sehr beeindruckt“ von den Daten. Weniger beeindruckt war er jedoch von dem Anstieg der Verschreibungen anderer psychotroper Medikamente. „Vor allem zwischen1997 und 2013 nimmt die Kurve für die Opioide einen relativ linearen Verlauf“, sagt Knopman, der an der Studie nicht beteiligt war.

„Behauptungen über einen kausalen Zusammenhang zwischen den Beipackzettel-Warnungen bei den Atypika und einem Anstieg bei den Verordnungen von Opioiden und Antiepileptika bei älteren Demenzpatienten sind rein spekulativ“, fügt er hinzu.

„Es ist sicherlich eine Möglichkeit, doch können die vorliegenden Hinweise lediglich ein erster Schritt sein, wenn man versucht einen Kausalzusammenhang herzustellen oder ihn eben zu widerlegen.“ Auch die Untersucher selbst seien ja bei diesem fraglichen Zusammenhang sehr zurückhaltend, so Knopman weiter. „Aber ich halte es für denkbar, dass sich andere zu einer stärkeren Interpretation der Ergebnisse verleitet sehen als die Autoren“, sagt er.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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