PROSPER-Studie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom: Frühe Intensivierung mit Enzalutamid verlängert Überleben

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

15. Juni 2020

Alexandria – Enzalutamid, ein Inhibitor des Androgensignalwegs, verlängert bei Patienten mit nichtmetastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (nmCRPC) im Vergleich zu Placebo das Überleben. Das Sterberisiko sinkt um 27% (p = 0,001).

Dies zeigen die finalen Daten der Phase-3-Studie PROSPER, die Dr. Cora Sternberg, Direktorin des Englander Institute of Precision Medicine, Weill Cornell Medicine, New York, (USA), beim virtuellen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) als Poster vorgestellt und parallel online im New England Journal of Medicine publiziert hat [1,2].

„Die heute präsentierten Daten zeigen klar, dass eine frühe Intensivierung der Therapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom zu einem Überlebensvorteil führt“, so Prof. Dr. Tomasz M. Beer, OHSU Knight Cancer Institute, Portland, Oregon (USA), als Diskutant in der Posterdiskussion beim virtuellen ASCO-Kongress. Zu beachten seien aber die Nebenwirkungen und die Kosten der Therapie.

 
Die heute präsentierten Daten zeigen klar, dass eine frühe Intensivierung der Therapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom zu einem Überlebensvorteil führt. Prof. Dr. Tomasz M. Beer
 

Die derzeit vorliegenden Daten zeigten nach Aussage von Beer, dass die Wirksamkeit der 3 Androgenrezeptor-Antagonisten Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid ähnlich sei. Potenzielle Unterschiede in der Verträglichkeit müssten im direkten Vergleich der Substanzen überprüft werden.

PROPER-Studie: Enzalutamid verlängert metastasenfreies Überleben

In der PROSPER-Studie waren 1.401 Männer mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer Verdopplung des PSA-Spiegels innerhalb von 10 Monaten oder weniger eingeschlossen. Alle Männer erhielten eine Androgendeprivationstherapie (ADT). Randomisiert und doppelbind wurden 933 Patienten zusätzlich mit Enzalutamid (160 mg/Tag) und 468 Patienten mit Placebo behandelt.

Primärer Endpunkt war das metastasenfreie Überleben. Die Studie war endpunktgesteuert und wurde nach dem Auftreten von 447 primären Endpunktereignissen gestoppt. Wie 2018 im NEJM publiziert, überlebten die Enzalutamid-Patienten im Median 36,6 Monate metastasenfrei, die Placebo-Patienten 14,7 Monate. Dies bedeutet eine Senkung des Risikos von Tod oder radiologisch nachgewiesener Progression um 71% durch Enzalutamid (Hazard Ratio: 0,29; p < 0,001) (wie Medscape berichtete). Zu diesem Zeitpunkt waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht reif.

Nach der primären Analyse wurden die Patienten offen mit Enzalutamid 160 mg/Tag weiterbehandelt. Patienten der Placebogruppe konnten auf Wunsch ebenfalls mit dem Androgeninhibitor therapiert werden.

Finale Analyse zeigt Verlängerung des Gesamtüberlebens

Sternberg legte nun die dritte und finale Analyse der PROSPER-Daten vor. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von rund 48 Monaten hatte Enzalutamid plus ADT das Gesamtüberleben von im Median 56,3 Monaten unter Placebo plus ADT auf 67,0 Monate verlängert (HR: 0,73; p = 0,001). Damit lebten die Patienten in der Verum-Gruppe im Median fast 1 Jahr länger. Der Effekt entsprach einer Senkung des Sterberisikos um 27%. Die Wirkung von Enzalutamid war in fast allen vordefinierten Subgruppen nachweisbar.

Dieser günstige Effekt von Enzalutamid auf das Gesamtüberleben konnte gesehen werden, obwohl zwei Drittel der Placebo-Patienten nach der Entblindung der Studie in die Enzalutamid-Gruppe gewechselt waren.

Nach Beendigung der Studientherapie hatten 60% der Patienten in der Enzalutamid-Gruppe Docetaxel und 49% Abirateronacetat erhalten, in der Placebo-Gruppe waren 59% mit Abirateronacetat, 47% mit Docetaxel behandelt worden.

In der Enzalutamid-Gruppe dauerte es jedoch 48 Monate länger (66,7 versus 19,1 Monate), bis eine weitere antineoplastische Therapie eingesetzt wurde als in der Placebo-Gruppe.

Mehr Fatigue, Muskelschmerzen und Stürze mit Enzalutamid

Enzalutamid wurde im Median über 33,9 Monate, Placebo über 14,2 Monate gegeben. Die Nebenwirkungsraten pro 100 Patientenjahre waren in beiden Gruppen ähnlich, unter Enzalutamid traten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder höher mit einer Häufigkeit von 17/100 Patientenjahren und unter Placebo von 20/100 Patientenjahren auf.

Unter Enzalutamid waren Fatigue und Muskelschmerzen am häufigsten. Außerdem kam es vermehrt zu Stürzen und Frakturen (9 und 9/100 Patientenjahre versus 4 und 5/100 Patientenjahre)

Kardiovaskuläre Ereignisse traten mit einer Häufigkeit von 3/100 Patientenjahre unter Enzalutamid und 2/100 Patientenjahren unter Placebo auf. Sie führten bei 14 Enzalutamid- und bei 2 Placebo-Patienten zum Tod. Von den 14 unter Enzalutamid-Therapie verstorbenen Patienten litten 10 unter einer kardiovaskulären Erkrankung.

Kein kardiovaskuläres Ereignis, das in der Studie zum Tod eines Patienten führte, wurde von den Untersuchern auf die Behandlung mit Enzalutamid zurückgeführt. Dennoch raten Sternberg und ihre Kollegen in der NEJM-Publikation: „Ärzte sollten sich des erhöhten kardiovaskulären Risikos bewusst sein, wenn sie einen Patienten mit vorbestehender kardiovaskulärer Erkrankung auf Enzalutamid einstellen möchten. Diese Patienten sollten dann engmaschig verfolgt werden.“

Sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung nötig

Im begleitenden Editorial im New England Journal of Medicine geht Prof. Dr. Celestia S. Higano, Fred Hutchinson Research Cancer Center, Seattle, Washington (USA), ausführlich auf die unerwünschten Wirkungen von Enzalutamid und das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Prostatakarzinom ein [3]:

„Zwar wurden in der Enzalutamid-Gruppe der PROSPER-Studie metastasenfreies und Gesamtüberleben verlängert, aber dies ging mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen wie Stürze, Fatigue, Hypertonie und kardiovaskuläre Todesfälle einher. Bei Männern mit kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Hypertonie, Übergewicht, Diabetes und Hyperlipidämie) ohne eine PSA-Verdopplungszeit von 10 Monaten oder weniger muss die Nutzen-Risiko-Abwägung sehr sorgfältig erfolgen, denn sie sind meist asymptomatisch und haben einen eher indolenten Erkrankungsverlauf als Männer mit kurzer PSA-Verdopplungszeit.“

Die Befunde der PROSPER-Studie und Daten aus Postmarketing-Untersuchungen legen nach Ansicht von Higano nahe, dass Risikofaktoren des Patienten und die Notwendigkeit eines engmaschigen Monitorings bei der Auswahl der richtigen Substanz bei Patienten mit einem nmCRPC berücksichtigt werden müssen.

 

Kommentar

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