ASCO: Wird Relugolix zum neuen Therapiestandard? Vor allem eine Gruppe von Männern mit Prostatakarzinom profitiert…

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

2. Juni 2020

Alexandria – Eine Androgen-Deprivation mit dem neuen GnRH-Antagonisten Relugolix ist bei Männern mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom der Behandlung mit dem GnRH-Agonisten Leuprolid in allen primären und sekundären Endpunkten überlegen. Das 1 Mal täglich oral applizierbare Relugolix erzielt höhere anhaltende Kastrationsraten und senkt die Testosteronspiegel und den PSA-Wert rascher als das 3-monatlich subkutan injizierte Leuprolid.

Dies ergab die Phase-3-Studie HERO, welche PD Dr. Neal Dr. Shore vom Carolina Urologic Research Center, Myrtle Beach, South Carolina (USA), beim virtuellen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) berichtet und parallel online im NEJM publiziert hat [1,2].

Zudem zeigte eine vordefinierte Subgruppenanalyse der HERO-Studie, dass das Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse bei Behandlung mit Relugolix um 54% geringer war als unter Leuprolid.

Neuer Standard der Androgen-Deprivationstherapie?

„Relugolix ist ein neuer oraler GnRH-Antagonist, der das Potential hat, ein neuer Standard in der Androgen-Deprivationstherapie bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zu werden“, so das Fazit von Shore.

„Werden Kosten und Verfügbarkeit nicht berücksichtigt, haben GnRH-Antagonisten Vorteile im Vergleich zu GnRH-Agonisten“, sagt die Diskutantin PD Dr. Elahe A. Mostaghel vom Fred Hutchinson Research Cancer Center in Seattle, Washington. Der Vorteil sei in Abhängigkeit vom jeweiligen Kontext mehr oder weniger stark ausgeprägt. Für Patienten sei der raschere Eintritt der Kastration, das Fehlen eines Flare-Up sowie das geringere Risiko von kardiovaskulären Ereignissen wichtig.

 
Relugolix ist ein neuer oraler GnRH-Antagonist, der das Potential hat, ein neuer Standard in der Androgen-Deprivationstherapie bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zu werden. PD Dr. Neal Dr. Shore
 

Wichtig könnten auch Unterschiede in Ausmaß und Beständigkeit der Testosteronsuppression sein. GnRH-Antagonisten könnten hier besser als Agonisten sein, dies müsse jedoch noch nachgewiesen werden. Auch die orale Applikation könne Vorteile bieten, so Mostaghel.

Im begleitenden Editorial im NEJM geht Prof. Dr. Celestia S. Higano vom Fred Hutchinson Research Cancer Center, Seattle, Washington, ausführlich auf das kardiovaskuläre Risiko von Patienten mit Prostatakarzinom ein [3]. Sie merkt an, dass Relugolix das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Leuprolid zwar um 54% gesenkt habe, aber: „Keine Studie, in der ein GnRH-Antagonist mit einem GnRH-Agonisten verglichen wurde, erfasste die kardiovaskulären Ereignisse als primären Endpunkt.“

Untersuchungen hätten jedoch im primären Endpunkt gezeigt, dass GnRH-Antagonisten in ihrer Wirkung auf die Testosteron-Suppression den GnRH-Agonisten nicht unterlegen seien. „Dies macht es wahrscheinlich, dass die gegen den Krebs gerichtete Wirkung des GnRH-Antagonisten dem GnRH-Agonisten nicht unterlegen ist und dass er im Hinblick auf lebensbegrenzende kardiovaskuläre Ereignisse nützlich sein könnte“, ergänzt Higano.

 
Keine Studie, in der ein GnRH-Antagonist mit einem GnRH-Agonisten verglichen wurde, erfasste die kardiovaskulären Ereignisse als primären Endpunkt. Prof. Dr. Celestia S. Higano
 

Man müsse deshalb zu überlegen, Männer mit kardiovaskulären Risikofaktoren bevorzugt mit einem GnRH-Antagonisten zu behandeln.

Androgendeprivation mit GnRH-Agonisten und -Antagonisten

Zum Hintergrund: Ein Prostatakarzinom ist bekanntlich die häufigste Krebsdiagnose und die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern. Die häufigste Todesursache bei Patienten mit Prostatakrebs wiederum sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Nach Aussage von Shore haben etwa 30% der Männer mit einem Prostatakarzinom an kardiovaskuläre Leiden, sehr viel mehr weisen Risikofaktoren wie Übergewicht, Diabetes mellitus, Hypertonie und Hyperlipidämie auf.

Zur Unterdrückung des Testosteronspiegels (Androgendeprivation) werden häufig lang wirkende GnRH-Agonisten injiziert. Sie führen anfangs zu einer Ausschüttung von LH (dem Luteinisierenden Hormon) aus der Hypophyse und damit zu einem Anstieg des Testosteronspiegels. Dies ist als Flare-up-Phänomen bekannt.

Aufgrund der Dauerstimulation der Hypophyse kommt es nach 2 bis 4 Wochen zur medikamentösen Kastration mit Testosteronspiegeln unter 50 ng/dl. GnRH-Agonisten können jedoch das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Die ebenfalls zur Androgendeprivationstherapie eingesetzten GnRH-Antagonisten unterdrücken die LH- und FSH-Produktion durch einen direkten Angriff am GnRH-Rezeptor der Hypophyse und hemmen so die Testosteron-Produktion ohne Flare-up-Phänomen. FSH ist das Follikelstimulierende Hormon.

In verschiedenen Studien konnte gezeigt werden, dass sie das kardiovaskuläre Risiko im Vergleich zu GnRH-Agonisten senken. Derzeit ist nur der einmal monatlich injizierbare GnRH-Antagonist Degarelix zugelassen.

Phase-3-Studie mit oralem GnRH-Antagonisten

Relugoelix ist ein neuer, oral applizierbarer, hoch selektiver GnRH-Antagonist, der aufgrund seiner langen Halbwertszeit von 25 Stunden einmal täglich eingenommen werden kann. Shore und seine Kollegen verglichen in der internationalen, offenen, randomisierten HERO-Studie Wirksamkeit und Verträglichkeit von Relugolix und Leuprolidacetat.

In die Studie wurden 934 Männer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Prostatakarzinom oder mit einem biochemischen bzw. klinischen Rezidiv eines Prostatakarzinoms eingeschlossen. Ausgeschlossen waren Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie akuter Herzerkrankung oder Schlaganfall in den voran gegangenen 6 Monaten, mit Arrhythmien oder nicht kontrolliertem Bluthochdruck.

Die Patienten erhielten 2:1 randomisiert Relugolix (Loading Dose 360 mg an Tag 1, dann 120 mg/Tag) oder Leuprolidacetat (22,5 mg subkutan injiziert alle 3 Monate) über 48 Wochen.

Primärer Endpunkt war die anhaltende Suppression des Testosteron-Spiegels unter 50 ng/dl unter der jeweiligen Therapie von Tag 29 bis Woche 48. Etwa 90% der Patienten in beiden Gruppen durchliefen die 48 Wochen der Studie komplett.

Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren vergleichbar. Die Patienten der Relugolix-Gruppe waren im Median 72 Jahre alt versus 71 Jahre in der Leuprolid-Gruppe. Rund 50% hatten ein biochemisches Rezidiv als Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens. Knapp 23% litten an einer neu diagnostizierten Androgen-empfindlichen metastasierten Erkrankung und 27% an einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom. Bei über 90% der Patienten lag mindestens ein kardiovaskulärer Risikofaktor vor.

Primärer Endpunkt erreicht

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt. Mit Relugolix kam es bei 96,7% der Patienten zu einer anhaltenden Kastration bis Woche 48, in der Leuprolid-Gruppe konnte bei 88,8% der Testosteronspiegel anhaltend unter 50 ng/dl gesenkt werden. Damit konnten sowohl die Nichtunterlegenheit als auch die Überlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprolid nachgewiesen werden.

In allen wichtigen sekundären Endpunkten erwies sich Relugolix als überlegen im Vergleich zu Leuprolid. So war der Anteil der Patienten mit PSA-Senkung an Tag 15 und erneuter Bestätigung an Tag 29 mit 79,4% deutlich höher als unter Leuprolid mit 19,8% (p < 0,0001).

Die Testosteron-Senkung verlief signifikant rascher, der Testosteronspiegel war an Tag 15 bei 98,7% unter Relugolix und bei 12,0% unter Leuprolid unter 50 ng/dl gesunken (p < 0,0001).

Wie erwartet kam es unter Leuprolid zunächst zu einem Testosteron-Anstieg, während der Testosteron-Spiegel unter Relugolix schon an Tag 4 der Behandlung unterhalb von 50 ng/ml lag.

Die Compliance war in beiden Gruppen mit über 99% gut.

Verträglichkeit unter beiden Therapie-Regimes vergleichbar

Unerwünschte Wirkungen traten in beiden Gruppen vergleichbar häufig auf. Bei 18% der Patienten im Relugolix-Arm und bei 20,5% im Leuprolid-Arm kam es zu schweren unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 oder höher.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren in beiden Gruppen auf den Abfall des Testosteron-Spiegels zurück zu führen. Hitzewellen traten insgesamt bei über 50% der Patienten auf, Fatigue bei 21,5% unter Relugolix und 18,5% unter Leuprolid. Unter Relugolix kam es häufiger zu Durchfall (12,2% versus 6,8%), dieser war jedoch meist leicht oder mäßig schwer ausgeprägt

Weniger kardiovaskuläre Ereignisse unter Relugolix

In einer vordefinierten Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit betrug die Rate schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE, Major Adverse Cardiac Events) unter 48 Wochen Relugolix-Behandlung 2,9%, unter Leuprolid-Therapie 6,2%.

Männer mit MACE innerhalb der letzten 6 Monate waren von der Studie ausgeschlossen. Rund 14% der Patienten in beiden Gruppen gaben ein MACE in der Anamnese an. Bei diesen Patienten lag die MACE-Rate unter Relugolix bei 3,6%, unter Leuprolid bei 17,8% (Odds Ratio 5,8)

 
Dies spiegelt ein fünffach erhöhtes Risiko für ein MACE im Vergleich zu Relugolix wider für Männer, die bereits einmal ein schweres kardiovaskuläres Ereignis erlitten haben und mit Leuprolid behandelt werden. PD Dr. Neal Dr. Shore
 

„Dies spiegelt ein fünffach erhöhtes Risiko für ein MACE im Vergleich zu Relugolix wider für Männer, die bereits einmal ein schweres kardiovaskuläres Ereignis erlitten haben und mit Leuprolid behandelt werden,“ erläuterte Shore. Bei Männern ohne MACE in der Anamnese lag die Ereignisrate bei 2,8 bzw. 4,2% (OR 1,5).

Die Kaplan-Meier-Analyse der kumulativen Inzidenz von MACE über 48 Wochen ergab für Relugolix eine Rate von 5,6%, für Leuprolid waren es 2,8%. Die Hazard Ratio von 0,46 entspricht einer Senkung des Risikos für ein MACE um 54% durch Relugolix im Vergleich zu Leuprolid.

 

Kommentar

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