PD Dr. Georgia Schilling interviewt Prof. Dr. Dirk Arnold: 2 Top-Onkologen diskutieren, was Sie keinesfalls auf dem diesjährigen virtuellen ASCO-Kongress verpassen sollten.
Transkript des Videos von PD Dr. Georgia Schilling und Prof. Dr. Dirk Arnold:
Sehr geehrte Damen und Herren,
mein Name ist Georgia Schilling. Ich bin leitende Oberärztin im Asklepios-Tumorzentrum in Hamburg. Ich freue mich, in Zeiten des virtuellen ASCO-Kongresses heute einen besonderen Experten neben mir zu haben, nämlich meinen Chef, Prof. Dr. Dirk Arnold.
Er befasst sich mit dem Thema gastrointestinale Tumore und berichtet uns, was es dazu auf dem ASCO-Kongress geben wird, was man sich unbedingt anschauen sollte, was Practice Changing ist. (Anm. D. Red.: Die ausgeschriebenen Original-Titel der hier besprochen Studien finden Sie nach jeder Zwischenüberschrift in kursiv)
Meine erste Frage – virtueller ASCO-Kongress, was ist das für ein Gefühl?
Arnold: Das ist für uns alle ein neues Gefühl, es ist der erste ASCO-Kongress, der nicht persönlich stattfinden kann. Dennoch sind die Daten natürlich alle eingereicht worden. Sie sind wichtig, deshalb finde ich es großartig, dass die Präsentationen virtuell möglich sind. Wir müssen also nicht noch länger auf diese wichtigen wissenschaftlichen Ergebnisse warten.
Rund 250 Abstracts zu Kolorektal- und Analkarzinom
Schilling: Die meisten Abstracts sind seit dem 13. Mai 2020 im Internet veröffentlicht. Zum Kolorektalkarzinom und zum Analkarzinom sind es etwa 250 Abstracts. Ich freue mich, mit Dir auf einige Studien einzugehen. Und zum Schluss solltest Du noch sagen, was die Zuschauer auf gar keinen Fall verpassen sollten. Kommen wir zur ersten Studie:
1: Perioperative Therapie bei Lebermetastasen-Resektion
Cetuximab/irinotecan/5-FU ± oxaliplatin or FOLFOXIRI ± bevacizumab in patients with colorectal cancer and nonresectable liver metastases (AIO CELIM2-study)[1]
Wir beginnen mit den beiden deutschen Studien, die als Poster präsentiert werden, und zwar die CELIM-2-Studie [1] und die FIRE-3-Studie [2]. Beide sind von der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft (AIO).
Wie ist Deine Einschätzung? Fangen wir mit der CELIM-2-Studie an.
Arnold: Die CELIM-Studie hat den Weg für eine perioperative Therapie bei Lebermetastasen-Resektion gebahnt. Die CELIM-2-Studie, jetzt mit dem Update der Intensivierung der Therapie, bestätigt das Prinzip der perioperativen Behandlung mit der eine hohe Konversionsrate erreicht wird.
Schilling: Am besten abgeschnitten hat bei den RAS-Wildtyp-Patienten FOLFOXIRI plus Cetuximab. Besteht keine Angst vor den Toxizitäten?
Arnold: Die Studie wurde bei irresektablen Patienten durchgeführt. Hier geht es darum, die Resektabilität herzustellen. Man muss den Weg über Toxizität, über Intensivierung gehen.
Wie auch die ESMO-Guidelines und die S3-Leitlinien sagen, sollten wir dabei die situativ beste Chemotherapie wählen. Es geht nicht darum, ob Schema A oder Schema B besser ist. Die situativ beste Chemotherapie ist das Beste, was wir tun können. Wir müssen die Patienten aufmerksam monitoren und dann die Resektion durchführen, wenn es soweit ist.
Wir wissen ja schon von der VOLFI-Studie mit FOLFIRINOX plus Panitumumab, dass wir hiermit ein sehr hohes Ansprechen erzielen können – fast 90% mit Panitumumab. Ähnlich hoch sind jetzt in der CELIM-2-Studie die Ansprechraten. Das ist nicht überraschend.
Das ist keine Dauertherapie, das ist eine Konversion. Und daher gilt: Feuer frei!
2: Resektion des Primärtumors im metastasierten Stadium?
Prognostic importance of primary tumor resection and synchronous metastasis on overall survival in metastatic colorectal cancer: Data from the FIRE-3 (AIO KRK-0306) study )[2]
Schilling: Damit sind wir bei der FIRE-3-Studie auch von der AIO. Welchen Einfluss hat die Resektion des Primärtumors in der metastasierten Situation?
Arnold: Das ist eine relevante Frage. Die FIRE-3-Studie ist aber denkbar ungeeignet, das definitiv zu entscheiden, auch wenn postuliert wird, dass möglicherweise die Behandlungsarme bezüglich des Outcomes und der Wertigkeit der Resektion des Primärtumors etwas anders sind. Cetuximab hat etwas andere Ergebnisse als Bevacizumab. Aber auch die Gesamtstudie war pro Cetuximab. Insofern ist das auch in der Subgruppe nicht überraschend.
Für mich ist diese Studie wichtig, weil nun der Weg für die erste randomisierte Studie bereitet ist, die die Wertigkeit der Resektion des Primärtumors untersuchen wird.
Da gibt es interessanterweise beim ASCO-Kongress kein Update der japanischen Studie, die im Januar 2020 beim ASCO-GI-Kongress präsentiert worden ist. In dieser Studie wurde die Wertigkeit der Resektion des Primärtumors auch bei asymptomatischen Patienten sehr in Frage gestellt.
Wir werden noch 3 bis 4 Studien weltweit zu diesem Thema haben, unter anderem auch eine Studie der AIO bzw. der CAO (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft für Onkologie in der DGAV). Das ist ein „Boden bereiten“ für diese wichtige Frage.
3: Adjuvante Therapie bei Kolorektalkarzinom im Stadium III – 3 oder 6 Monate?
Overall survival and long-term disease-free survival of three versus six months of adjuvant oxaliplatin and fluoropyrimidine-based therapy for patients with stage III colon cancer: Final results from the IDEA (International Duration Evaluation of Adj chemotherapy) collaboration [3]
Schilling: Es gab ein Update zur IDEA-Studie [3] mit Daten zum 5-Jahre-Gesamt- und krankheitsfreiem Überleben.
Sind 3 Monate CAPOX der Standard für alle oder gäbe es Gründe noch davon abzuweichen?
Arnold: Die haben wir dann, wenn ein hohes Rezidivrisiko vorliegt. Da ist auch in der krankheitsfreien Analyse eine 6monatige Therapie bei N2-Patienten oder bei ungünstigen Patienten (T4N2) von Vorteil. Jetzt hat sich in der aktuellen IDEA-Analyse die Korrelation aus 3 Jahren krankheitsfreiem Überleben (DFS) und 5 Jahre Gesamtüberleben (OS) schön gezeigt. Es gab schon einen kleinen Unterschied im 3-Jahres DFS, das kann im Gesamtüberleben logischerweise nicht unterschiedlich sein. Das bestätigt dieses Prinzip.
3 Monate sind für die meisten Patienten ohnehin schon anstrengend und ausreichend.
4: Prognostisches Tool erleichtert Patientengespräch
A new prognostic and predictive tool to enhance shared decision making in stage III colon cancer [4].
Schilling: Die gleiche Arbeitsgruppe um Sobrero stellt auf dem ASCO-Kongress auch ein prognostisches Tool vor. Für die Diskussion mit Patienten gerade zur Frage, was bringt die adjuvante Therapie im Stadium III, wo auch auf T1N1 eingegangen wird.
Was hältst Du davon?
Arnold: Es ist interessant, dass wir uns in dieser ganzen Aufklärung für adjuvante Therapien immer mehr vor Augen führen müssen, über welchen Prozentsatz der Verbesserung wir sprechen. Wir müssen dies auch den Patienten und den Angehörigen erläutern, dass es nur um wenige Prozent Unterschiede bei der Verbesserung geht. Diese Tools können helfen, die Unterschiede heraus zu arbeiten.
Die absolute Zahl, von der wir starten, wieviel Prozent geheilt werden, wieviel Prozent rezidivieren, wieviel Prozent Verbesserung die adjuvante Therapie bringt, das müssen wir liefern. Aber bei der Definition der Unterschiede in der adjuvanten Therapie – z.B. 3 versus 6 Monate - kann dieses Tool helfen.
Schilling: Also mir würde das Tool eindeutig helfen – endlich genaue Zahlen für das Patientengespräch!
Arnold: Schwierig ist, dass die Daten für Unterschiede auf das Gesamtüberleben, nach denen die Patienten häufig fragen, ständig im Fluss sind, weil sich die palliative Therapie immer weiter verbessert.
Die Unterschiede aus der adjuvanten Situation werden im Verlauf der Zeit immer geringer. Studien von vor 10 Jahren haben noch ganz andere Unterschiede ergeben. Es ist schwierig, aber es sind wichtige Tools, die uns für die Entscheidungsfindung helfen.
5 und 6: Rektumkarzinom – umfassende neoadjuvante Therapie
Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before TME in locally advanced rectal cancer: The randomized RAPIDO trial [5].
Total neoadjuvant therapy with mFOLFIRINOX versus preoperative chemoradiation in patients with locally advanced rectal cancer: Final results of PRODIGE 23 phase III trial, a UNICANCER GI trial.)[6]
Schilling: Beim Rektumkarzinom möchte ich gerne 2 Studien ansprechen, und zwar die RAPIDO-Studie [5] und die PRODIGE-23-Studie [6].
In der RAPIDO-Studie wurde die Kurzzeitbestrahlung vor Chemotherapie und Resektion untersucht, in der PRODIGE 23 wurde FOLFIRINOX vor Chemoradiotherapie und Resektion gegeben, gefolgt von adjuvanter Therapie. Der Titel mit „Total neoadjuvant therapy“ hat mich stark an „total therapy“ beim multiplen Myelom erinnert.
Arnold: Dies sind m.E. die beiden wichtigsten Studien für eine Änderung der Standardtherapie. Ich weiß jetzt noch nicht, in welche Richtung man diese Studien nach Präsentation der endgültigen Zahlen diskutieren wird. Ich nehme jedoch an, dass der bisherige Standard in Deutschland mit konventionell fraktionierter Fluorpyrimidin (5FU) oder Capecitabin-modulierter Strahlentherapie, der bei 70 bis 80% aller Patienten eingesetzt wird, nicht mehr der Therapiestandard für die meisten Patienten sein wird.
Beide Studien weichen von diesem Standard ab. Beide haben diesen Standard als „Vergleichsarm“ und haben eine Variation davon.
Die PRODIGE-23-Studie hat prognostisch eher ungünstige Patienten eingeschlossen und sagt, dass in beiden Armen eine Strahlen-Chemotherapie vor der Operation erforderlich ist. In der Verumgruppe wird vor der Strahlen-Chemotherapie FOLFIRINOX über 18 Wochen gegeben. Ergebnis war, dass hiermit deutlich höhere R0-Raten, deutlich höhere pathologische Remissionen erzielt wurden. Es gibt aber noch keine validen Ergebnisse zum krankheitsfreien Überleben. Die lokale Tumorkontrolle ist gut und wird mit FOLFIRINOX besser sein.
Die RAPIDO-Studie ist noch etwas stärker vom Standard variiert. In dieser großen internationalen, vorwiegend europäischen Phase-3-Studie waren 920 prognostisch etwas günstigere, aber auch fortgeschrittene Patienten aufgenommen worden. Sie wurden randomisiert mit Standard-Strahlen-Chemotherapie versus Kurzzeitbestrahlung gefolgt von 6 Zyklen CAPOX oder 9 Zyklen FOLFOX4, also vorgezogener adjuvanter Therapie vor der Operation behandelt.
Diese Studie ist deshalb so aufregend, weil sie mehr Patienten hat (920 Patienten) und weil die lokalen Endpunkte und das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren günstiger sind. Das beruht nicht auf der verbesserten lokalen Kontrolle, die ist ziemlich gleich, sondern weil offenbar die Rate an Fernmetastasierung geringer ist. Das zeigt, dass die frühe Integration der systemischen Therapie auch beim Rektumkarzinom relevant ist.
Entscheidend könnte tatsächlich sein, wie intensiv eine Behandlung sein muss. Die deutsche Studiengruppe greift beide Ansätze im aktuellen Studienportfolio in den Studien 18.1, 18.2 auf.
Ich glaube, der Standard für alle in Form der neoadjuvanten 5-FU-basierten Strahlen-Chemotherapie wird nicht mehr lange Bestand haben.
Schilling: Hat das was mit der Compliance zu tun, die adjuvante Therapie in die Neoadjuvans vorzuziehen, weil dann mehr Patienten die Therapie machen?
Arnold: Nicht nur, es mag sein, wir haben interessanterweise in den Abstracts nicht viele Compliance-Daten gesehen. Das muss man noch nachverfolgen. Aber alleine schon die bessere Adressierung des lokalen Endpunkts ist relevant. Gerade in der französischen PRODIGE-23-Studie, in der die pathologische Remissionsrate durch eine vorgeschaltete Chemotherapie mehr als doppelt so hoch war, sieht man, dass das relevant ist.
7: BRAF-V600-mutiertes Kolorektalkarzinom
Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: Quality-of-life results from a randomized, three-arm, phase III study versus the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab (BEACON CRC) [7] .
Schilling: Ich möchte noch kurz auf das Update der BEACON-Studie eingehen, in der Encorafenib plus Cetuximab mit oder ohne Binimetinib beim BRAF-mutierten Kolorektalkarzinom untersucht worden ist. Die Ergebnisse haben sich im 6-Monats-Follow-Up bestätigt. Warum bringt Binimetinib hier nichts im Vergleich zum malignen Melanom, wo die Kombination so einschlägt?
Arnold: Das sind unterschiedliche Erkrankungen. Aber die Frage ist absolut berechtigt. Wie wir schon gesehen haben, ist Vemurafenib beim BRAF-V600-mutierten Kolorektalkarzinom nicht wirksam, während es beim malignen Melanom der Türöffner für die neue Welt der Melanomtherapie gewesen ist.
Mit Binimetinib ist es mehr oder weniger genauso. Die Binimetinib-Zugabe ist, das hatten wir schon beim ASCO-GI gesehen, nicht relevant.
Es gibt eine Analyse, die auf verschiedene Subgruppen eingeht. Es gibt Subgruppen, bei denen die Dreifachkombination effektiver als die Zweifachtherapie ist. Die Studie mit 665 Patienten bestand aus einem Arm mit Dreifachtherapie, einem Arm mit Zweifachtherapie sowie dem Kontrollarm. Im Arm der Zweifachtherapie gegenüber dem Standard war das Gesamtüberleben 9,3 versus 5,5 Monate in der 2./3. Linie schon deutlich aktiver.
Wir sehen immer mehr, dass unser Standard in der Erstlinie aus FOLFIRINOX/Bevacizumab in allen weiteren Subgruppenanalysen aller großen Studien nicht mehr der unwidersprochene Standard ist. Deshalb muss man sich fragen, ob die Kombination aus Encorafenib plus Cetuximab, auch wenn sie jetzt erstmal in der 2./3. Linie zugelassen ist, biologisch oder logisch gesehen nicht die Standard-Erstlinientherapie sein sollte.
Warten wir auf die großen Anwendungsbeobachtungen und Studien, die gerade in Deutschland in diesen Tagen starten. So gibt es unter der Leitung von Sebastian Stintzing, Charité Berlin, ein großes Projekt in Deutschland. Ich glaube, dass die Zukunft der Therapie eher in dieser Kombination liegt.
8: KRAS-mutiertes Kolorektalkarzinom mit G12C-Mutation
CodeBreak 100: Activity of AMG 510, a novel small molecule inhibitor of KRASG12C, in patients with advanced colorectal cancer[8].
Schilling: Wir kommen zu einer weiteren sehr kleinen Subgruppe, zu KRAS-mutierten Kolonkarzinomen und G12C-Mutation. Dazu wird es eine Präsentation in der Postersession mit AMG510 geben.
Arnold: AMG 510 ist eine Substanz, hinter der alle her sind, die KRAS-mutierte Patienten mit G12C-Mutation haben. Das ist eine der häufigeren Mutationen, aber von allen Patienten mit Kolorektalkarzinom sind nur 3% von dieser [BS2] G12C-Mutation betroffen. Bei KRAS-mutierten ist es schon die doppelte Menge.
Es ist eine interessante Substanz, von der eine Phase-2-Studie vorgestellt wird. Sie wurde mehrheitlich als Drittlinientherapie eingesetzt und erreichte bei 12% der Patienten ein Ansprechen und eine sehr hohe Krankheitskontrollrate von über 70%. Es ist ein Molekül, das bei dieser speziellen kleinen Gruppe mit dieser Mutation wirkt. Ich hoffe, dass wir diese Substanz bekommen werden, um in diesem kleinen Segment der sonst schwer behandelbaren Patienten eine Therapieoption zu haben.
9: Rezidiv beim Analkarzinom
Pembrolizumab for previously treated advanced anal squamous cell carcinoma: Pooled results from the KEYNOTE-028 and KEYNOTE-158 studies [9].
Schilling: Die Gruppen werden immer kleiner, aber es wird immer interessanter. Dann wechseln wir nochmals kurz zum Analkarzinom. Die Rezidiv-Situation ist für die Patienten sehr belastend und das Rezidiv ist schwer zu therapieren. Dazu werden gepoolte Daten aus 2 KEYNOTE-Studien mit Pembrolizumab präsentiert. Gibt es neue Hoffnung für die Patienten?
Arnold: Immuntherapie und Plattenepithelkarzinome, das ist eine besondere Geschichte! Für das Analkarzinom gibt es bisher noch keine eigene Studie. Beim ESMO-Kongress soll die erste eigene Analkarzinom-Studie zur Immuntherapie vorgestellt werden.
Beim ASCO-Kongress wird die Analyse der beiden Patientenkohorten aus der KEYNOTE-028- und der KEYNOTE-158-Studie vorgestellt.
Das sind All-Comer-Studien, in denen jeweils eine Kohorte mit Analkarzinom eingeschlossen worden war. In der KEYNOTE-028 waren 25 Patienten und in der KEYNOTE-158 112 Patienten an einem metastasiertem refraktärem Analkarzinom erkrankt. Die objektive Ansprechrate lag bei 10,9%, ein 6-monatiges krankheitsfreies Überleben erreichten etwa 50%. Es zeigt sich also eine gewisse Aktivität, aber auch nicht so viel, wie man sich erhofft hat.
Schilling: Du würdest Pembrolizumab also noch nicht einsetzen?
Arnold: Es ist absolut das Beste was wir tun können, aber ich hatte gehofft, dass wir auch beim Plattenepithelkarzinom mehr Ansprechen sehen werden. Es kommen jetzt Kombinationsstudien mit Chemotherapie und PD1-Inhibitoren, so gibt es auch eine große Studie mit Nivolumab in Deutschland, und es kommen Studien zu den anderen verfügbaren Substanzen. Wir werden das sicher dann als einen Standard haben. Aber ich hatte mehr erwartet.
Interessant sind die Daten zum PD1- oder PD-L1-Status als prädiktiver Faktor beim Plattenepithelkarzinom – in diesem Fall war er wieder einmal nicht prädiktiv. Die Ansprechraten lagen zwischen 11 und 14% und waren völlig unabhängig vom PD-L1-Status.
10. Metastasiertes MSI-H Kolorektalkarzinom
Nivolumab + low-dose ipilimumab as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer: Two-year clinical update [10].
Schilling: Umso besser, dann kann man es allen geben. Bleiben wir noch kurz bei der Immuntherapie. Nivolumab und Ipilimumab zur First-Line-Therapie beim MSI-H metastasierten Kolorektalkarzinom. Wäre das ein neuer Standard nach dem ASCO-Kongress?
Arnold: Das ist jetzt die schwierigste Diskussion. Die Kombination Nivolumab/Ipilimumab führt zu sehr ermutigenden Daten, es wird jetzt das 2. Update der Studie vorgestellt. Wir sehen hohe Krankheitskontrollraten und objektive Ansprechraten sowie frühes Ansprechen unter der 2er Kombination, das ist schon sehr gut für ein MSI-H Kolorektalkarzinom.
11: Checkpoint oder Chemo für MSI-H?
Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair deficient metastatic colorectal cancer: The phase 3 KEYNOTE-177 study [11].
Die Hauptfrage ist, ob bei MSI-H Chemotherapie oder Immuncheckpoint-Inhibitor gegeben wird. Hier bin ich auf die Plenary Session mit der Präsentation der KEYNOTE-177-Studie gespannt. Dazu haben wir noch keine Daten.
In der KEYNOTE-177-Studie wurde randomisiert Pembrolizumab in der Erstlinientherapie bei nicht vorbehandelten MSI-H-Patienten im Vergleich zu frei gewählter Chemotherapie verglichen. Auf diese Ergebnisse bin ich sehr gespannt.
Schilling: Damit können wir jedem die Plenary Session ans Herz legen. Dort gibt es noch weitere spannende Themen, so zum Mammakarzinom oder zum Myelom.
Ganz herzlichen Dank für das Interview und Ihnen ganz viel Spaß beim virtuellen ASCO-Kongress dieses Jahr
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Die dargestellte Meinung entspricht der des Autors und spiegelt nicht unbedingt die Ansichten von WebMD oder Medscape wider.
Diesen Artikel so zitieren: Onkologie im Gespräch: Diese 11 Studien vom ASCO zu Kolorektal-, Rektum-, Analkarzinom und Metastasen sollten Sie kennen - Medscape - 28. Mai 2020.
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