Erfolg gegen Parkinson mit erster Re-Implantation autologer induzierter pluripotenter Stammzellen

Dr. Jürgen Sartorius

Interessenkonflikte

25. Mai 2020

Ein 69-jähriger Mann mit einem seit über 10 Jahren austherapierten Morbus Parkinson und „Off“-Zustand von täglich 3 Stunden – diesem Patienten wurden Fibroblasten aus der Haut entnommen und in Zellkultur mit verschiedenen Wachstumsfaktoren zusammengebracht. Einer der Klone, die daraufhin zu pluripotenten Stammzellen induziert (iPSC) worden waren, produzierte unter anderem auch Dopamin. Aus diesem wurden Stammzellen gezüchtet, die den Phänotyp von Vorgängerzellen der Substantia nigra entwickelten.

Nach einer Überprüfung ihrer In-vivo-Stabilität und Nicht-Kanzerogenität an dafür geeigneten Mäusen erhielt derselbe Patient die Zellen nacheinander in beide Putamina implantiert, ohne dass es zu Abstoßungsreaktionen kam. In der Beobachtungszeit von 18 bis 24 Monaten ließ sich daraufhin eine Stabilisierung bzw. Verbesserung der Parkinson-Symptomatik dokumentieren.

Dr. Werner Poewe

„Seit Jahren gibt es allerdings ähnliche und zum Teil wesentlich ausgeprägtere ‚Erfolgsberichte‘ nach Transplantation embryonaler menschlicher dopaminerger Zellen, die sich in kontrollierten Studien jeweils nicht nachvollziehen ließen“, gibt Dr. Werner Poewe, em. o. Univ.-Prof an der Klinik für Neurologie der Medizinischen Universität Innsbruck, zu bedenken. „Hier wird das gleiche mit unkontrollierten (‚open-Label‘) Daten eines einzigen Patienten berichtet, allerdings mit dem interessanten Ansatz der Implantation patienteneigener iPSCs.“

Ein einzelner Patient wurde nach Behandlung 2 Jahre beobachtet

Die Forscher aus den USA und Südkorea um den Erstautor Dr. Jeffrey S. Schweitzer, Neurochirurg am Massachusetts General Hospital, Boston, USA, sehen sich der Idee, die Funktion von dopaminergen Neuronen durch Implantation in die Substantia nigra von Patienten mit Morbus Parkinson zurückzubringen, ein gutes Stück näher.

In ihrer aktuellen Publikation im New England Journal of Medicine beschreiben sie den Fall des 69-jährigen Mannes mit dem seit 10 Jahren progressiven idiopathischen Morbus Parkinson [1]. Trotz einer täglichen Dosis von 900 mg Levodopa-Äquivalenten, darunter Rotogotin und Rasagilin, waren seine Symptome schlecht kontrolliert, und er befand sich 3 Stunden pro Tag im „off“-Zustand.

In der 2-jährigen Beobachtungszeit nach der Implantation verbesserten sich die motorischen Symptome relativ gering, die subjektive Symptomatik hingegen stärker. Auf der Movement Disorder Society Unified Parkinson´s Disease Rating Scale Teil III (MDS-UPDRS) von 0 bis maximal 132 möglichen Punkten wies der Patient vor der ersten Implantation (linke Seite) in der „on“-Phase 38 Punkte und 29 Punkte nach 24 Monaten auf.

Die „off“-Phasen verkürzten sich in dieser Zeit von 3 auf eine Stunde pro Tag und sanken nach den 24 Monaten auf 33 Punkte. Vor der Implantation hatte sich der Patient allerdings geweigert, nach dem Wachwerden keine Medikamente einzunehmen, um die entsprechenden Werte in der „off“-Phase messen zu lassen.

Die Ergebnisse können die Wirksamkeit nicht eindeutig belegen, aber ...

Die subjektive Beurteilung der Lebensqualität auf dem 39-Fragenkatalog Parkinson´s Disease Questionaire (PDQ-39) von 0 bis maximal 156 möglichen Punkten verbesserte sich bei dem Patienten von 62 auf 2 Punkte nach 24 Monaten. Die Dosierung der Levodopa-Äquivalente wurde mit 857 mg täglich nur geringfügig verändert. Nebenwirkungen oder ein Nachlassen der Effekte wurden nicht festgestellt, aber die Beobachtung wird fortgesetzt.

„Die Effekte im F-Dopa PET sind sehr klein, die klinischen Effekte sind ohne weiteres auch alternativ mit einem Placebo-Effekt erklärbar, und die Reduktion der dopaminergen Medikamente von 6 Prozent entspricht de facto einer unveränderten Dosis“, zeigt sich Poewe skeptisch: „Also alles weit weg von einem Wirksamkeit-Nachweis!“

 
Trotz allem ein interessanter Ansatz, der eine der entscheidenden Hürden der Embryonalzell-Transplantation umgeht. Dr. Werner Poewe
 

Die Autoren weisen in ihrer Diskussion jedoch auf den Erfolg dieser neuen Methode hin. Die Induktion von pluripotenten Stammzellen aus Hautfibroblasten durch Aktivierung bestimmter Transkriptionsfaktoren gelang (basierend auf einer Arbeit des 2012 dafür mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichneten Japaners Shinya Yamanaka ), ebenso wie die Kultivierung und Stabilisierung des aus ihnen selektionierten, Dopamin-produzierenden Klones.

Nach Implantationen in die Hirne entsprechend geeigneter Mäuse konnte die In-vivo-Aktivität und Stabilität dieser Zellen gesichert werden. Weiterhin wurden keine Tumoren bei diesen Tieren festgestellt.

... die implantierten Zellen produzieren nachweislich Dopamin

Die Implantation in die Putamina beider Hirnhälften im Abstand von einem halben Jahr gelang problemlos mit Magnetresonanztomografie (MRT)-geführter Chirurgie. Da die Zellen autolog gewonnen waren, kam es zu keinen Abstoßungsreaktionen, obwohl keine Immunsupressiva, Glukokortikoide und Antikonvulsiva eingesetzt wurden. Am Tag der Implantation wurde der Patient jeweils entlassen. 

Die Existenz und Aktivität der implantierten Zellen wurde nach 3 und danach alle 6 Monate durch Positronen-Emissions-Tomografie (PET) mit Fluor-18-L-dihydroxy-Phenylalanin (18F-DOPA) in den betreffenden Hirnregionen überprüft. Die Aufnahme dieses Radioisotopes stieg von -4,0% auf 13,5% in der rechten und von -4,8% auf 9,8% in der linken Implantationsregion.

Die Methode ist ohne ethische Einschränkungen anwendbar

Die Autoren folgern aus diesen Ergebnissen, dass die implantierten autologen pluripotenten Stammzellen die Progredienz der Parkinson-Symptome ihres ersten so behandelten Patienten stoppten bzw. verbesserten. Da die verwendeten Zellen vom Patienten selbst stammten, konnten sowohl ethische (bei Verwendung fötaler Zellen) als auch immunologische Probleme umgangen werden.

Die Forschergruppe plant, den Verlauf der Behandlung dieses ersten Patienten weiter zu dokumentieren und mehr Behandlungen an weiteren Patienten durchzuführen.

 
Mit dieser Einzelfall-Studie kann sicher keine klinisch relevante positive Langzeit-Wirkung gezeigt werden. Dr. Werner Poewe
 

„Trotz allem ein interessanter Ansatz, der eine der entscheidenden Hürden der Embryonalzell-Transplantation umgeht“, resümiert Poewe, „aber mit dieser Einzelfall-Studie kann sicher keine klinisch relevante positive Langzeit-Wirkung gezeigt werden. Kontrollierte Studien sind also unbedingt nötig.“

 

Kommentar

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