Noch immer 400.000 Malaria-Tote pro Jahr: Welche Ansätze einen effektiven Impfstoff versprechen könnten

Dr. Klaus Fleck

Interessenkonflikte

19. Mai 2020

Berlin – Weltweit 228 Millionen Erkrankte und 405.000 Todesfälle in einem einzigen Jahr: Das sind die aktuellen von der WHO für 2018 geschätzten Malaria-Zahlen. Mit mehr als 90% aller weltweiten Fälle am stärksten betroffen ist Afrika, vor allem dessen Sub-Sahara-Region.

Dr. Rolf Fendel

Zwar konnten die Todesfälle – 2 Drittel der Opfer sind Kinder unter 5 Jahren – in den ersten 15 Jahren dieses Jahrhunderts durch geeignete Präventions- und Therapiemaßnahmen mehr als halbiert werden, allerdings stagniert diese positive Entwicklung seit ein paar Jahren.

„Die Malariaforschung beschäftigt sich nun aktuell mit der Entwicklung neuer Instrumente, die die Malaria weiter erfolgreich eindämmen soll", berichtete Dr. Rolf Fendel vom Institut für Tropenmedizin der Universität Tübingen beim 21. CRM Forum Reisen und Gesundheit in Berlin [1]. Besondere Hoffnungsträger dabei sind Impfstoffe, von denen sich mehrere Kandidaten derzeit in der klinischen Entwicklung befinden.

Bewährte Maßnahmen reichen nicht aus

Zu den in der Vergangenheit bewährten Maßnahmen zur Bekämpfung der Malaria zählen die Vektorkontrolle (etwa durch die Nutzung von Insektizid-behandelten Bettnetzen), intermittierende Chemoprophylaxe (z.B. mit Sulfadoxin-Pyrimethamin), spezifische Malaria-Diagnostik (mittels Mikroskopie oder Schnelltest) und die anschließende effektive Behandlung, zumeist mit Artemisinin-basierten Kombinationstherapien.

„Allerdings entwickelt der Anopheles-Moskito als Überträger der Malaria gegenüber vielen gängigen Insektiziden, wie z.B. Pyrethroiden, Resistenzen“, so Fendel. Darüber hinaus werde befürchtet, dass erste auftretende Artemisinin-resistente Parasitenstämme sich stark verbreiten könnten und somit die Behandlung schwieriger wird.

Hinzu komme, dass manche Parasiten nicht mehr von den sensitiven Schnelltests erkannt werden und damit auch die Diagnostik deutlich aufwändiger wird.

Hoffnung auf wirksame Vakzine

Zur Eindämmung der Malaria optimal wäre nach Ansicht des Tübinger Biotechnologen und Immunologen ein Impfstoff, der nach erfolgter Immunisierung einen lebenslangen Schutz vor der Infektion, der Erkrankung und auch der Übertragung (Transmission) zwischen Mensch und Moskito bieten könnte.

Hierzu gibt es tatsächlich bereits mehrere Impfstoffkandidaten, die an unterschiedlichen Punkten des Lebenszyklus der Malaria-Parasiten (am gefährlichsten sind Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax) angreifen.

Wichtigste aufeinander folgende Stadien dieses Zyklus bzw. Kreislaufs sind: Übertragung von Malaria-Sporozoiten durch Stich der weiblichen Anopheles-Mücke auf den Menschen als Zwischenwirt – Erreger-Vermehrung im menschlichen Lebergewebe (asymptomatisch) – Erreger-Übertritt ins Blut, Befall von Erythrozyten (Hämolyse, Fieberschübe) mit erheblicher Vermehrung und anschließender Erreger-Differenzierung zu Gametozyten – Übertragung auf blutsaugende Moskitos als Endwirte – Erreger-Vermehrung im Moskito mit Entstehung neuer Sporozoiten. Dann beginnt alles wieder von vorne.

In der Pipeline befindliche Impfstoff-Kandidaten, die in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung sind, lassen sich je nach ihrem Angriffspunkt in unterschiedliche Klassen einteilen.

Erster wirksamer Impfstoff wird auf Alltagstauglichkeit getestet

Am meisten fortgeschritten ist die bereits in Phase 4 befindliche Entwicklung des Impfstoffs RTS,S (Mosquirix®) von GlaxoSmithKline, der als erster wirksamer Impfstoff gegen Malaria überhaupt gilt. Er enthält ein im Erreger P. falciparum enthaltenes Oberflächenprotein und setzt in der präerythrozytären Phase des Erreger-Lebenszyklus an.

Bei jungen Kindern, die 4 Dosen der Vakzine erhielten, verhinderte sie etwa 4 von 10 Malaria-Fällen über einen Zeitraum von 4 Jahren. Derzeit wird in Pilotstudien in Ghana, Kenia und Malawi geprüft, ob die Vakzine auch unter Alltagsbedingungen nützlich ist.

Erst kürzlich in Kritik gerieten diese Feldversuche allerdings, nachdem Medizinethiker Vorwürfe erhoben, dass die Eltern der an der Studie teilnehmenden Kinder nur unzureichend über deutlich erhöhte Nebenwirkungsraten von Meningitiden, zerebraler Malaria und eine erhöhte Mortalität bei Mädchen aufgeklärt worden seien (wie Medscape berichtete ).

Sporozoiten-Impfstoff: Bis zu 100% Infektionsschutz

Erforscht wird bereits seit einiger Zeit am Tübinger Institut für Tropenmedizin bei gesunden Probanden ein von dem US-Unternehmen Sanaria Inc. hergestellter Impfstoff mit dem Namen PfSPZ. „Dabei werden komplette infektiöse, jedoch attenuierte Sporozoiten injiziert“, erläuterte Fendel.

Die Attenuierung erfolgt entweder durch Bestrahlung mit Gammastrahlen oder parallel zur Injektion chemoprophylaktisch mit Chloroquin (Impfstoffentwicklung PfSPZ-CVac). Bei der chemoprophylaktischen Variante könne sich der Erreger zwar noch in der Leber vermehren, werde aber beim Übergang ins Blut sofort durch das Chloroquin beseitigt. Der für die Immunisierung verwendete Stamm NF54 sei nicht resistent gegen Chloroquin.

Zu den Ergebnissen einer dazu in Tübingen unter der Leitung von Prof. Dr. Peter Kremsner und Prof. Dr. Benjamin Mordmüller durchgeführten Studie sagte Fendel: „Im Abstand von mehreren Wochen wiederholte Immunisierungen mit jeweils etwa 50.000 attenuierten Sporozoiten bewirkten, dass bei einer weiteren Injektion nicht-attenuierter Parasiten ein bis zu 100%iger Infektionsschutz – und damit eine sogenannte sterile Immunität – erreicht wurde.“ Dies gehe, so der Tübinger Wissenschaftler, mit einer sehr breiten Antikörperreaktion gegen unterschiedliche Parasiten-Antigene einher.

Weitere intensive Forschung nötig

Mittlerweile haben Phase-2-Studien in Afrika begonnen, um den Sporozoiten-Impfstoff über längere Zeit bei der dortigen Bevölkerung zu erproben. Die Übertragung der Ergebnisse von den Studien mit nicht-immunen Probanden auf Menschen in Malaria-Endemiegebieten, die bereits wiederholt eine Malaria hatten und somit eine Semi-Immunität erreicht haben, scheint jedoch nicht direkt zu gelingen.

 
Es ist paradox: Obwohl semi-immune Erwachsene dort nicht mehr schwer an der Malaria erkranken, kann der Parasit sie trotz Impfstoff-Immunisierung immer noch befallen. Dr. Rolf Fendel
 

„Es ist paradox“, so Fendel: „Obwohl semi-immune Erwachsene dort nicht mehr schwer an der Malaria erkranken, kann der Parasit sie trotz Impfstoff-Immunisierung immer noch befallen.“

Um diese Effekte genauer zu untersuchen, wurde eine Studiengruppe von 20 Gabunern in Lambarene kontrolliert mit Malaria infiziert. Der Tübinger Wissenschaftler berichtete, dass sich bei 40% der Probanden eine sterile Immunität zeigte, bei 40% Anzeichen einer Malaria (die dann sofort effektiv behandelt wurde) und bei 20% über mehrere Wochen eine – vom Immunsystem kontrollierte – Parasitämie auf niedrigem Niveau.

„Die mehr oder weniger ausgeprägte natürliche Immunität beeinflusst also das Ansprechen des Immunsystems auf den Impfstoff, wobei ein Problem darin besteht, gegen schützende Epitope auf den Sporozoiten oder in den Leberstadien eine effektive Immunantwort zu bilden – ein Forschungsaspekt, der uns wohl noch mehrere Jahre beschäftigen dürfte.“

 
Die mehr oder weniger ausgeprägte natürliche Immunität beeinflusst also das Ansprechen des Immunsystems auf den Impfstoff. Dr. Rolf Fendel
 

Ein – gegenwärtig noch in Phase 1b befindlicher – altruistischer Impfstoff Pfs25 zielt darauf ab, die Erreger-Transmission zwischen Mensch und Moskito und so die Erreger-Vermehrung im Moskito zu behindern. „Hier war in den klinischen Studien zwar eine ausgeprägte Antikörperbildung nachzuweisen, die Wirksamkeit gegen Transmission muss sich aber noch zeigen, wofür ebenfalls größere Studien notwendig sind“, berichtete Fendel.

Daneben gibt es mehrere weitere neue Ansätze und Kandidaten für eine Impfung gegen die Malaria. „Wir haben definitiv einige Hoffnungsträger, aber trotzdem dürfte es noch ein langer Weg sein, bis ein wirklich effektiver Impfstoff für eine breite Anwendung zur Verfügung steht“, resümierte der Tübinger Experte.

 
Wir haben definitiv einige Hoffnungsträger, aber trotzdem dürfte es noch ein langer Weg sein, bis ein wirklich effektiver Impfstoff für eine breite Anwendung zur Verfügung steht. Dr. Rolf Fendel
 

Die WHO hat sich in ihrer Global Technical Strategy for Malaria 2016-2030 als Ziele u.a. gesetzt, die Malaria-Inzidenz und -Mortalitätsraten bis zum Jahr 2030 um mindestens 90% zu reduzieren und die Krankheit in mindestens 35 Ländern völlig zu eliminieren. Laut WHO ambitionierte, aber erreichbare Ziele.

 

Kommentar

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