Hepatozelluläres Karzinom: Atezolizumab plus Bevacizumab – Kombi-Immuntherapie wird neuer Maßstab der Erstlinientherapie

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

19. Mai 2020

Patienten mit nicht resezierbarem hepatozellulären Karzinom überleben mit einer Kombinationstherapie aus Atezolizumab und Bevacizumab signifikant länger und bleiben auch länger progressionsfrei als unter einer Monotherapie mit Sorafenib. Dies ergab die Phase-3-Studie IMbrave150, deren Ergebnisse Prof. Dr. Richard S. Finn, Abteilung für Hämatologie/Onkologie, Geffen Scholl of Medicine an der UCLA, Santa Monica, Kalifornien, und seine Kollegen im New England Journal of Medicine publiziert haben [1].

Atezolizumab/Bevacizumab senkte das Risiko zu sterben um relativ 42% und das Risiko für eine Krankheitsverschlechterung oder Tod um 41% – alles im Vergleich zu Sorafenib. Unter der Kombinationstherapie hatten die Patienten auch länger eine gute Lebensqualität als unter der Monotherapie.

 
Diese Daten sind wichtig, denn sie zeigen … erstmals für eine Therapie im Vergleich zu Sorafenib eine Verbesserung des Überlebens. Dr. R. Kate Kelley
 

Damit hat sich zum ersten Mal seit der Einführung von Sorafenib in die Behandlung des hepatozellulären Karzinoms vor mehr als 10 Jahren ein Behandlungsregime als besser als dieser Standard erwiesen, erläutert Dr. R. Kate Kelley, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, Kalifornien, im begleitenden Editorial im New England Journal of Medicine  [2].

„Diese Daten sind wichtig, denn sie zeigen zum einen erstmals für eine Therapie im Vergleich zu Sorafenib eine Verbesserung des Überlebens, zudem wird dies erstmals für eine Kombinationstherapie belegt. Und es handelt sich um die erste positive randomisierte Phase-3-Studie zu einem Immuncheckpoint-Inhibitor bei dieser herausfordernden Erkrankung“, so Kelley.

Damit sei, so die kalifornische Onkologin, die Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab der neue Maßstab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms.

Allerdings riet sie zur Vorsicht beim Einsatz der Kombination bei einem breiteren Spektrum von Patienten, als in der IMbrave-150-Studie eingeschlossen worden waren. So waren in der Studie zum Beispiel Patienten mit unbehandelten oder nicht ausreichend behandelten blutenden Ösophagus- oder Magenvarizen sowie Patienten mit hohem Blutungsrisiko ausgeschlossen.

Hepatozelluläres Karzinom: Oft zu spät erkannt

Das hepatozelluläre Karzinom ist häufig und eine der führenden Ursachen für einen Krebs-bedingten Tod. Im frühen Stadium ist die Erkrankung durch Resektion, Lebertransplantation oder Ablation zwar heilbar, allerdings ist sie bei den meisten Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose schon weit fortgeschritten und hat dann eine schlechte Prognose.

 
Es handelt sich um die erste positive randomisierte Phase-3-Studie zu einem Immuncheckpoint-Inhibitor bei dieser herausfordernden Erkrankung. Dr. R. Kate Kelley
 

Bislang sind die Multikinase-Hemmer Sorafenib (Nexavar®) und Lenvatinib (Lenvima®) für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren hepatozellulären Karzinoms zugelassen. Studien hatten für Sorafenib eine mäßige Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu Placebo und für Lenvatinib eine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu Sorafenib gezeigt.Beide Therapien gehen mit beträchtlichen Nebenwirkungen einher, die die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen.

Erstmals Kombination beim hepatozellulären Karzinom

Die Kombination aus dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab (Tecentriq®, Roche) und dem Angiogenesehemmer Bevacizumab (Avastin®, Roche) hatte in einer Phase-1b-Studie bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom vielversprechende Effekt bei akzeptablen Nebenwirkungen gezeigt.

Daher verglichen Finn und seine Kollegen nun in der von Roche/Genentech finanzierten Phase-3-Studie IMbrave150 multizentrisch und offen in 111 Zentren in 17 Ländern Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie aus Atezolizumab plus Bevacizumab mit Sorafenib.

Die 501 Patienten litten an einem lokal fortgeschrittenen metastasierten und/oder nicht resezierbarem hepatozellulärem Karzinom. Sie wurden 2:1 randomisiert mit Atezolizumab (1.200 mg) plus Bevacizumab (15 mg/kg Körpergewicht) intravenös alle 3 Wochen (n=336) oder mit 400 mg Sorafenib oral zweimal täglich (n=165) behandelt.

Die Therapie dauerte bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen oder bis zum Verlust des klinischen Nutzens. Koprimäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben (PFS).Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren ähnlich. Sie waren im Median 64 bis 66 Jahre alt, 82% waren Männer. Im Median wurden sie 8,6 Monate beobachtet.

Längeres Überleben mit der Kombination

In der Kombinationsgruppe starben 28,6% der Patienten, in der Sorafenib-Gruppe 39,4%. Das Überleben war damit unter Atezolizumab/Bevacizumab signifikant länger als unter Sorafenib (stratifizierte Hazard Ratio 0,58, p<0,001). Nach 12 Monaten lebten noch 67,2% der Patienten mit Atezolizumab/Bevacizumab- und 54,6% mit Sorafenib-Behandlung.

Das progressionsfreie Überleben lag median bei 6,8 Monaten bzw. 4,3 Monaten (HR 0,59; p<0,001). Das 6-Monats-PFS betrug 54,4% mit der Kombination und 37,3% mit Sorafenib.

Die Kombinationstherapie erreichte eine Ansprechrate von 27,3%, davon in 5,5% der Fälle ein komplettes Ansprechen, auf Sorafenib sprachen 11,9% der Patienten an, keiner jedoch komplett. Das Ansprechen hielt bei 87,6% der Patienten in der Atezolizumab/Bevacizumab-Gruppe länger als 6 Monate an, in der Sorafenib-Gruppe war dies bei 59,1% der Patienten der Fall.Unter der Kombinationstherapie dauerte es bis zur Verschlechterung der Lebensqualität länger, im Median 11,2 Monate, als bei der oralen Monotherapie mit 3,6 Monaten.

Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 bei der Hälfte der Patienten

Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 oder 4 traten bei 56,5% der Patienten auf, die mit mindestens einer Dosis Atezolizumab/Bevacizumab behandelt worden waren, sowie bei 55,1% der Patienten, die mindestens eine Dosis Sorafenib eingenommen hatten. Therapieabbrüche wegen unterwünschten Wirkungen waren mit 15,5% bzw. 10,3% (Sorafenib) nicht signifikant unterschiedlich.

Eine Hypertonie vom Schweregrad 3 oder 4 trat bei 15,2% der Patienten unter der Kombinationstherapie auf. Andere schwere toxische Wirkungen waren selten. Es traten keine neuen, bislang nicht bekannten unerwünschten Wirkungen auf.
 

Kommentar

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