Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion: Auf diesen Blutdruck-Zielwert sollten Patienten kommen

Bruce Jancin

Interessenkonflikte

24. April 2020

Ein systolischer Blutdruck-Zielwert von 120 bis 129 mmHg bei Patienten mit HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction, Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion, diastolische Herzinsuffizienz) erwies sich als ideal, um unerwünschte kardiovaskuläre und renale Ereignisse zu minimieren. Das ist das Resultat einer neuen Analyse aus der bislang größten und richtungsweisenden RCT-Studie PARAGON-HF zur HFpEF [1].

Die Ergebnisse stärken US-Hypertonie-Leitlinien, welche einen systolischen Zielwert von weniger als 130 mmHg bei Patienten mit HFpEF fordern. Diese Empfehlung stand bisher aufgrund schwacher Evidenz auf tönernen Füßen. Denn die SPRINT-Studie, welche den entscheidenden Anstoß für die Aufnahme der intensiven Blutdrucksenkung in die aktuellen US-Leitlinien gab, hatte Patienten mit symptomatischer Herzinsuffizienz ausgeschlossen. Darauf verwiesen Prof. Dr. Scott D. Solomon von der der Harvard Medical School und Direktor der nichtinvasiven Kardiologie am Brigham and Women's Hospital in Boston, und sein Team in ihrer neuen Analyse.

Die Studie ist im Journal of the American College of Cardiology veröffentlicht worden und sollte eigentlich beim Kongress des American College of Cardiology (ACC) bzw. der World Heart Federation 2020 öffentlich präsentiert werden. Der Kongress ist jedoch aufgrund der Corona-Pandemie bekanntlich rein virtuell abgehalten worden.

Studie bestätigt 2 zentrale Hypothesen

Die neue PARAGON-HF-Analyse (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HFpEF) schließt auch aus, dass die systolische Blutdruckabsenkung durch Sacubitril/Valsartan (Entresto®, Novartis) eine Erklärung für den nachgewiesenen positiven Einfluss des Kombinationspräparats in der Untergruppe mit systolischem Blutdruck zwischen 120 und 129 mmHg war. Dies war eigentlich keine Überraschung. Die neue Studie war von 2 Hypothesen ausgegangen:

  • Die Beziehung zwischen systolischem Blutdruck und kardiovaskulärem und renalem Outcome bei HFpEF folgt einer J-förmigen Kurve

  • Der Benefit des Wirkstoffes in der Untergruppe der HFpEF-Patienten mit einem systolischen Blutdruck im Idealbereich von 120 bis 129 mmHg geht nicht auf die Blutdrucksenkung durch das Präparat zurück.

Beide Hypothesen seien bestätigt worden, bemerkte Solomon. „ Diese Daten belegen noch einmal, dass nicht allein die Blutdrucksenkung den Benefit ausmacht. Das verwundert jedoch nicht, denn dasselbe lässt sich über die meisten Therapien sagen, die bei Herzinsuffizienz wirken.“

 
Diese Daten belegen noch einmal, dass nicht allein die Blutdrucksenkung den Benefit ausmacht. Prof. Dr. Scott D. Solomon
 

HFpEF: Wovon hängt der Nutzen bekannter Pharmakotherapien ab?

So zeigte sich beispielsweise in der TOPCAT-Studie (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Fuction Heart Failure with an Aldosterone Antagonist), einer weiteren großen Studie unter Solomons Leitung, dass der Benefit von Spironolacton in punkto klinische Ereignisse auch nicht von seiner blutdrucksenkenden Wirkung abhängt.

Andere bekannte Effekte des neuartigen Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitors (ARNI) Sacubitril/Valsartan können theoretisch den beobachteten klinischen Nutzen bei Patienten mit einem systolischen Blutdruck von 120 bis 129 mmHg in der PARAGON-HF-Studie erklären. Dazu gehören ein verbessertes Remodeling des linken Vorhofs, ein ANP-Anstieg (atriales natriuretisches Peptid) sowie eine verbesserte myokardiale Relaxation.

Das noch unzureichende Verständnis für grundlegende mechanische Prozesse bei  verschiedenen klinischen Ausprägungen der HFpEF ist jedoch nach Ansicht von Solomon und seinem Team ein wesentlicher Faktor dafür, dass es für diese extrem häufige und kostspielige Erkrankung keine nachweislich wirksame Therapie gibt.

Im Gegensatz zur HFpEF, für die bisher erprobte Behandlungen fehlen, gibt es in der PARADIGM-HF-Studie für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion eine Klasse-I-Empfehlung für Sacubitril/Valsartan aufgrund der damit verbundenen signifikanten Reduzierung kardiovaskulär bedingter Todesfälle und der Krankenhausaufenthalte aufgrund einer Herzinsuffizienz.

PARAGON-HF – Details zur Studie

Die PARAGON-HF-Studie umfasste 4.822 Patienten mit symptomatischer HFpEF, die randomisiert einer Gruppe mit Sacubitril/Valsartan (97/103 mg 2-mal täglich) oder mit Valsartan (160 mg 2-mal täglich) zugeteilt wurden. Wie bereits berichtet, trat der kombinierte primäre Endpunkt aus Gesamtzahl der Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz und kardiovaskulär bedingtem Tod bei einem durchschnittlichen Follow-up von 35 Monaten mit einer Häufigkeit von 12,8 Ereignissen pro 100 Patientenjahre in der Sacubitril/Valsartan-Gruppe und 14,6 Ereignissen pro 100 Patientenjahre im Valsartan-Arm auf, was einer relativen Risikominderung um 13% entspricht. Die statistische Signifikanz wurde nur knapp verfehlt (p = 0,059).

Allerdings zeigte Sacubitril/Valsartan einen signifikanten Benefit bei einigen vordefinierten sekundären Endpunkten, etwa bei Verschlechterungen der Nierenfunktion, Änderungen der NYHA-Klasse und der Lebensqualität. Frauen, die übrigens 52% der Studienteilnehmer stellten, schienen zudem von Sacubitril/Valsartan stärker zu profitieren als Männer, was sich in der relativen Risikominderung von 27% beim primären Endpunkt widerspiegelt.

Auch bei knapp der Hälfte der PARAGON-HF-Teilnehmer mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von 45 bis 57% zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan zu einer statistisch signifikanten relativen Risikoreduktion um 22% für den primären Endpunkt gegenüber der alleinigen Valsartan-Gabe.

Systolischer Blutdruck und kardiovaskuläres Outcome bei HFpEF

Jetzt untersuchten Solomon und sein Team die Ergebnisse auf Basis der Ausgangswerte und der durchschnittlich erreichten Quartile für den systolischen Blutdruck unabhängig vom Behandlungsarm. In einer nicht adjustierten Analyse trat der primäre kombinierte Endpunkt mit einer Häufigkeit von 15,2 Ereignissen/100 Patientenjahren bei HFpEF-Patienten mit einem erreichten systolischen Blutdruck unter 120 mmHg, 11,4/100 Patientenjahren bei 120 bis 129 mmHg, 12,2/100 Patientenjahren bei 130 bis 139 mmHg und 15,6/100 Patientenjahren bei 140 mm Hg oder mehr auf.

In einer multivariaten Regressionsanalyse, in der auf Vorhofflimmern, Geschlecht, Ethnie und zahlreiche andere potenzielle Störfaktoren adjustiert wurde, schnitt die Gruppe mit einem erreichten systolischen Blutdruck von 120 bis 129 mmHg weiterhin am besten ab.

Die adjustierten Risiken für den primären Endpunkt waren bei Patienten im 1. und 3. Quartil des erreichten systolischen Blutdrucks  um 11% bzw. 21% höher als bei Patienten mit 120 bis 129 mmHg, obwohl keiner der beiden Trends statistische Signifikanz erreichte. Bei Patienten in der obersten Quartile mit einem erreichten systolischen Blutdruck über 140 mmHg war jedoch ein hochsignifikanter Risikoanstieg von 56% gegenüber Patienten in der zweitniedrigsten zu verzeichnen.

Die Veränderung des Blutdrucks vom Ausgangswert bis zur 48. Woche hatte keinen Einfluss auf die Lebensqualität oder den hochsensitiven Troponin-T-Wert. Jede Senkung des systolischen Blutdrucks um 10 mmHg war jedoch mit einer leichten Abnahme des log-transformierten NT-proBNP (N-terminalen BNP-Prohormon, brain natriuretic peptide)-Wertes um 2,1% verbunden.

Sacubitril/Valsartan senkte den systolischen Blutdruck nach 4 Wochen um durchschnittlich 5,2 mmHg stärker als Valsartan allein, und zwar unabhängig vom systolischen Ausgangswert. Das Kombinationspräparat hatte ferner eine signifikant stärkere Senkung des systolischen Blutdrucks bei Frauen als bei Männern zur Folge, und zwar um 6,3 mmHg gegenüber 4,0 mmHg. Eine Cox-Regression zeigte jedoch, dass die blutdrucksenkende Wirkung von Sacubitril/Valsartan bei Frauen, wie auch bei der Studienpopulation insgesamt, keinen Einfluss auf die Wirkung des Medikaments auf das Outcome hatte.

Ist der Blutdruck nur ein prognostischer Ersatzwert?

In einem begleitenden Editorial zu der neuen PARAGON-HF-Blutdruckanalyse schrieben Dr. Hector O. Ventura und sein Team von der Ochsner-Klinik in New Orleans, dass die Studienergebnisse „der prognostischen Bedeutung des Blutdrucks bei der HFpEF eine gewisse Glaubwürdigkeit verleihen [2]. Doch ob dieser tatsächlich als therapeutisches Ziel angesehen werden sollte oder lediglich als prognostischer Ersatzwert, der von anderen Pathofaktoren wie der Störung der ventrikuloarteriellen Kopplung oder der Aortensteifigkeit abhängt, wenn der Blutdruck über 140 mmHg liegt, oder von einer reduzierten Herzleistung, die durch eine Senkung des Blutdrucks auf unter 120 mmHg angezeigt wird, bleibt ungewiss“.

 
Die Studienergebnisse verleihen der prognostischen Bedeutung des Blutdrucks bei der HFpEF eine gewisse Glaubwürdigkeit. Dr. Hector O. Ventura
 

Ventura und Kollegen ergänzen: „Gewiss ist jedoch, dass das Zusammenspiel und die wechselseitigen Beiträge der Hypertonie bei der manifesten HFpEF komplex und multifaktoriell sind und wahrscheinlich weit über einen vereinfachten Rahmen hämodynamischer Einflüsse hinausgehen.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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