Neue Daten der REDUCE-IT-Studie: Kardiovaskulärer Benefit korreliert mit EPA-Konzentration, nicht mit Triglyzeridsenkung

Interessenkonflikte

23. April 2020

In der REDUCE-IT-Studie wurde unter der hochwirksamen reinen Eicosa-Pentaen-Säure-Formulierung (EPA) Icosapent-Ethyl (Vascepa®, Amarin) eine Verringerung von kardiovaskulären Ereignissen beobachtet – diese stand nach einer neuen Analyse in direktem Zusammenhang mit dem Serum-EPA-Spiegel und nicht, wie ursprünglich erwartet, mit einer Abnahme des Triglyzeridspiegel.

„Der Benefit in REDUCE-IT lässt sich nicht durch das Ausmaß der Triglyzerid-Absenkung oder über eine Veränderung anderer Biomarker wie LDL oder CRP erklären. Einzig die EPA-Konzentration selbst korreliert stark mit den beobachteten positiven Effekten“, sagte der leitende Prüfarzt Prof. Dr. Deepak Bhatt vom Brigham and Women's Hospital in Boston.

Er stellte die neuesten Ergebnisse der Studie anlässlich der diesjährigen ACC Scientific Sessions gemeinsam mit dem World Congress of Cardiology (ACC.20/WWC) im Rahmen einer virtuellen Präsentation vor [1].

In Deutschland ist das EPA-Präparat noch nicht zugelassen

An der REDUCE-IT-Studie von 2018 nahmen 8.179 Patienten teil, die bereits mit Statinen behandelt worden waren und ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aufwiesen. Die Studie ergab, dass eine hohe Dosis von Icosapent-Ethyl (4 g täglich) die Rate kardiovaskulärer Ereignisse über einen Median von 4,9 Jahren Nachbeobachtungszeit um 25% senken konnte.

Vor der Studie war Icosapent-Ethyl zur Behandlung von Patienten mit Triglyzeridwerten über 500 mg/dl zugelassen, und es wurde erwartet, dass es einer breiteren Population von Patienten mit kardiovaskulärem Risiko vor allem durch die Senkung dieser Fettwerte einen Benefit verschaffen würde, erklärte Bhatt.

In Deutschland bzw. Europa ist das EPA-Präparat der Firma Amarin noch nicht zugelassen. Allerdings liegt der Antrag des Herstellers seit Anfang Dezember 2019 der European Medicines Agency vor. Amarin geht von einer Entscheidung im Laufe dieses Jahres aus.

Kardiovaskulärer Nutzen hängt vor allem von den erreichten EPA-Werten ab

„Die aktuelle Analyse zeigt jedoch, dass der Löwenanteil des großen kardiovaskulären Nutzens des Medikaments von den erreichten EPA-Werten abhängt und nicht von der Absenkung der Triglyzeride. Veränderungen der Triglyzeridspiegel und anderer kardiovaskulärer Risikomarker wie LDL, HDL, apoB und CRP scheinen für einen signifikant geringeren Anteil des beobachteten Gesamtbenefits verantwortlich zu sein“, sagte Bhatt.

 
Die aktuelle Analyse zeigt, dass der Löwenanteil des großen kardiovaskulären Nutzens des Medikaments von den erreichten EPA-Werten abhängt und nicht von der Absenkung der Triglyzeride. Prof. Dr. Deepak Bhatt
 

„Die Senkung des Triglyzeridspiegels trug nur 2 Prozentpunkte zu der in der Studie beobachteten Gesamtreduktion der klinischen Ereignisse von 25 Prozent bei“, so Bhatt weiter. „Der primäre Endpunkt, der wichtigste sekundäre Endpunkt, der kardiovaskuläre Tod und sogar die Gesamtmortalität wurden durch höhere EPA-Konzentrationen signifikant reduziert“, stellte er fest.

„In ganz ähnlicher Weise zeichnete sich auch eine starke und signifikante Beziehung zwischen den EPA-Spiegeln während der Behandlung und einem geringeren Risiko für tödliche und nicht tödliche Myokardinfarkte oder Schlaganfälle, Koronarrevaskularisationen und stationäre Aufenthalte wegen instabiler Angina pectoris ab“, fügte er hinzu.

„Bei den tertiären Endpunkten bestand wie in der Gesamtstudie eine signifikante Korrelation zwischen den EPA-Spiegeln unter der Behandlung und dem plötzlichen Herztod und Herzstillstand. Während die Herzinsuffizienz in der Icosapent-Ethyl-Gruppe zwar zahlenmäßig, jedoch nicht signifikant niedriger war, sehen wir hier zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen höheren EPA-Werten unter der Behandlung und einem geringeren Risiko für stationäre Aufenthalte wegen einer Herzinsuffizienz“, kommentierte Bhatt.

 
Wir sehen hier zum ersten Mal einen Zusammenhang zwischen höheren EPA-Werten unter der Behandlung und einem geringeren Risiko für stationäre Aufenthalte wegen einer Herzinsuffizienz. Prof. Dr. Deepak Bhatt
 

Der signifikante Zusammenhang zwischen den erreichten EPA-Spiegeln und einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse zeigte sich auch in den beiden Hauptuntergruppen der Studie, d.h. bei Patienten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen (Sekundärprävention) und bei Patienten mit Diabetes und anderen Risikofaktoren (Hochrisiko-Primärprävention).

Bhatt sagte auch, dass das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse in keinem Zusammenhang mit den Ausgangswerten der Serum-EPA stand, und dass Icosapent-Ethyl die Serum-EPA-Spiegel etwa um das Vierfache erhöhte.

„Der Benefit wird also offenbar über den EPA-Spiegel vermittelt, und soweit wir das aus der Grundlagenforschung wissen, sind diese Vorteile spezifisch für EPA und können nicht einfach auf andere EPA-Formulierungen als Icosapent-Ethyl oder auf die Docosahexaensäure (DHA) als weitere Omega-3-Fettsäure übertragen werden“, erklärte Bhatt.

 
Diese Vorteile sind spezifisch für EPA und können nicht einfach auf andere EPA-Formulierungen als Icosapent-Ethyl oder auf die Docosahexaensäure als weitere Omega-3-Fettsäure übertragen werden. Prof. Dr. Deepak Bhatt
 

Frage der Übertragbarkeit auf andere Produkte

Prof. Dr. Greg Schwartz von der University of Colorado School of Medicine in Denver sagte, der Zusammenhang zwischen Benefit und EPA-Spiegel sei zu erwarten gewesen, da „EPA im Wesentlichen der Wirkstoff des Medikaments ist“. Schwartz war Podiumsmitglied bei der virtuellen ACC-Sitzung, bei der diese neue Analyse vorgestellt wurde.

Er fragte Bhatt, woran es liege, dass der Benefit der EPA-Serumkonzentration nicht auch auf andere Produkte zutreffe, die diese EPA-Spiegel aufbauen könnten. „Die EPA-Ausgangswerte lagen in einem relativ engen Bereich und Icosapent-Ethyl erhöhte diese Werte um 400 Prozent. Man kann solche Werte nicht erreichen, indem man viel Fisch isst“, antwortete Bhatt. „Und was die Nahrungsergänzungsmittel betrifft, so müssten realistischerweise tatsächlich 20 bis 30 Pillen täglich eingenommen werden, um solche EPA-Werte auch nur annähernd zu erreichen. Und dann ist da die Gefahr durch die anderen Stoffe in diesen Pillen, wie etwa DHA, die den EPA-Benefit tatsächlich zunichtemachen könnten, andere Fette und gesättigte Fettsäuren. Dabei wäre es immer noch unwahrscheinlich, dass Sie solche EPA-Werte erreichen.“

Bhatt bemerkte, dass die STRENGTH-Studie, bei der eine Kombination aus DHA und EPA mit 4 g/Tag getestet wurde, gestoppt wurde, weil es unwahrscheinlich geworden war, den primären Endpunkt zu erreichen. „Man erreichte nicht so hohe EPA-Konzentrationen, wie dies mit Icosapent-Ethyl in REDUCE-IT der Fall war, und die DHA hätte einen Teil des Benefits der EPA wieder fortnehmen können.“

Schwartz erkundigte sich zudem, ob mit höheren EPA-Dosen vielleicht ein noch größerer Nutzen verbunden sein könnte. Bhatt meinte dazu, dies sei eine „interessante und anregende Überlegung. Aber ich muss mich an das halten, was wir untersucht haben: 4 g pro Tag, verabreicht als 2-mal 2 g täglich zu den Mahlzeiten. Mit dieser Dosierung war der größte Grad an Risikorückgang in der Studie verbunden. Ist es denn möglich, dass höhere Dosen einen noch größeren kardiovaskulären Nutzen erzeugen? Vielleicht, würde ich sagen, und es könnte sicherlich eine Studie wert sein.“

Potenzielle EPA-Mechanismen

Auf einer Pressekonferenz des ACC anlässlich der Untersuchung sagte Prof. Dr. Eugene Yang vom University of Washington Medical Center in Seattle, dass die jüngste Analyse „die potenziellen einzigartigen Vorteile von EPA bestätigt, insbesondere im Lichte der Ergebnisse der STRENGTH-Studie, in der eine hochdosierte Kombination von EPA und DHA getestet wurde“.

„Ich denke, wir wissen, dass die Effekte von EPA und DHA unterschiedlich sind, und dass sie sich in Kombination ungünstig auf bestimmte Fettwerte auswirken können, wie z.B. in Form einer LDL-Erhöhung, während die EPA eine neutrale Wirkung haben oder zu leicht erniedrigten LDL-Werten führen“, kommentierte er.

Yang sagte auch, dass Studien zu EPA-/DHA-Kombinationen in niedriger Dosierung wie ASCEND und VITAL, die 2018 unter Verwendung einer 1-g-Kombination der beiden Omega-3-Fettsäuren veröffentlicht wurden, keinen Benefit hinsichtlich eines Rückgangs kardiovaskulärer Ereignisse verzeichnen konnten.

„Wir müssen fragen, ob der EPA-Nutzen speziell mit lipidsenkenden Effekten zusammenhängt, was auf der Grundlage dieser Ergebnisse nicht der Fall zu sein scheint, oder ob es sich um andere pleiotrope Effekte handelt, mögliche entzündungshemmende Effekte oder um eine Wirkung auf andere nachgeschaltete Ziele, was alles noch nicht geklärt ist. Es ist wichtig, dass wir diese Dinge besser verstehen.“

Bhatt meinte gegenüber Medscape, dass der Mechanismus, über den EPA wirke, eine „faszinierende Geschichte sei, die noch ganz am Anfang steht. EPA hat mehrere nachgeschaltete Effekte, wie z.B. die Stabilisierung der Zellmembranen, womit sich einiges von dem erklären lässt, was wir bei REDUCE-IT beobachten konnten, so etwa den signifikanten Rückgang bei den Herzstillständen und beim plötzlichen Herztod“, sagte er.

Bhatt ist Co-Autor eines Reviews zu den potenziellen EPA-Mechanismen, die gerade in Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology veröffentlicht wurde. In der Arbeit wird beschrieben, dass „Omega-3-Fettsäuren die T-Zell-Differenzierung modulieren und verschiedene Prostaglandine und spezialisierte proresolutionäre Lipidmediatoren hervorrufen, welche die Auflösung von Gewebeschäden und Entzündungen vorantreiben“, aber dass „sich EPA und DHA in ihren Wirkungen auf die Membranstruktur, die Lipidoxidationsraten, die Entzündungsbiomarker, die Endothelfunktion und die Gewebeverteilung unterscheiden“.

Eine besonders interessante Beobachtung ist, dass „Plaques leicht EPA aufnehmen, was die Wahrscheinlichkeit, dass sie klinische Ereignisse auslösen, verringern könnte“.

Sicherheitsaspekte

Schwartz forderte eine genauere Untersuchung möglicher Sicherheitsaspekte bei höheren EPA-Dosierungen. „Wir müssen die Ursachen für die möglichen Blutungen unter höheren EPA-Spiegeln besser verstehen. Bei REDUCE-IT war es zu etwas erhöhten Raten schwerer Blutungen unter Icosapent-Ethyl gekommen, wenngleich dabei kein statistisches Signifikanzniveau erreicht wurde“, stellte er fest.

Yang sagte gegenüber Medscape weiter: „Früher gab es Bedenken wegen eines erhöhten Blutungsrisikos unter hochdosierten Omega-3-Fettsäuren, und in der REDUCE-IT-Studie kam es bei zufällig ausgewählten Patienten unter EPA zu höheren Raten schwerer Blutungen (2,6% gegenüber 2,1%), die jedoch keine statistische Signifikanz erreichten. Da die Daten zu den Sicherheitsaspekten aus dieser Analyse noch nicht publiziert wurden, wird es wichtig sein zu sehen, ob höhere EPA-Spiegel auch eine Assoziation mit einer höheren Rate schwerer Blutungsereignisse zeigen, sodass wir möglicherweise ein optimales Mittel für einen bestimmten EPA-Spiegel finden müssen, bei dem es kein solches Blutungsrisiko gibt“, sagte Yang. Bhatt bestätigte Medscape, dass derartige weitere Analysen im Gange seien.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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