Willkommene Nebenwirkung: Diabetes-Medikament Dulaglutid beugt auch Schlaganfällen vor

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

23. April 2020

Für Menschen mit Diabetes ist die Gefahr groß, einen Schlaganfall zu erleiden. Die erneute Analyse einer Studie zeigt einen Weg, wie sich das Risiko senken lässt: durch Behandlung mit dem Antidiabetikum Dulaglutid [1]. Die Forscher schlagen daher vor, diese Möglichkeit der Prävention in Leitlinien zu berücksichtigen.

Dulaglutid gehört zur Klasse der Glucagon-ähnlichen Peptid-1(GLP-1)-Rezeptor-Agonisten, auch Inkretinmimetika genannt. Denn wie die gastrointenstinalen Inkretinhormone stimulieren sie bei Nahrungsaufnahme je nach aktuellem Glukosespiegel die Ausschüttung von Insulin, stoppen hingegen das Glukagon. Zudem verlangsamen sie die Magenentleerung und melden dem Gehirn ein Gefühl von Sättigung. Langfristig reduzieren die Medikamente sogar moderat Gewicht und Blutdruck, erläutern Prof. Dr. Hertzel C. Gerstein von der McMaster University in Hamilton, Ontario, Kanada, und seine Kollegen.

Mit Dulaglutid ereignen sich seltener Herzinfarkte

Ein weiterer Vorteil der Inkretinmimetika besteht darin, dass sie verbreiteten Herz-Kreislauf-Erkrankungen vorbeugen. In der Studie REWIND (REsearching cardiovascular events with a Weekly IncretiN in Diabetes) hatten die Forscher das auch für Dulaglutid nachgewiesen: Die Kombination aus nicht-tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall oder Tod durch kardiovaskuläre Ursachen – der primäre Endpunkt – war im Vergleich zu Placebo um 12% reduziert (Hazard Ratio: 0,88).

Eine Meta-Analyse großer Studien zu GLP-1-Rezeptor-Agonisten einschließlich REWIND deutete an, dass besonders Schlaganfälle zurückgehen, und zwar um 16% (HR: 0,84). Doch einiges war noch unklar: Schützt Dulaglutid vor einer bestimmten Art des Schlaganfalls? Mildert es den Schweregrad? Profitieren manche Patientengruppen mehr als andere? Solche Fragen waren bei der ersten Publikation nur in den sekundären Endpunkt eingegangen.

In der erneuten Analyse von REWIND haben die Forscher den Schlaganfall in den Mittelpunkt gestellt. Für die Studie hatten sie an fast 400 Standorten in 24 Ländern rund 9900 Männer und Frauen mit Typ-2-Diabetes und kardiovaskulären Risikofaktoren ausgewählt.

Ein Drittel hatte bereits manifeste Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Weitere Merkmale: Alter ab 50 Jahre, Body-Mass-Index über 23, HbA1c unter 9,5%, Einnahme von bis zu 2 oralen Glukose-senkenden Medikamenten mit oder ohne basaler Insulintherapie, vielfach zudem Medikamente, die gleichzeitig vor Schlaganfällen schützen, etwa Antihypertensiva, Statine oder Thrombozytenaggregationshemmer.

Im Verlauf von median 5,4 Jahren spritzte sich jeweils die Hälfte der Teilnehmer zusätzlich einmal pro Woche subkutan entweder Dulaglutid 1,5 mg oder Placebo.

Nur die Rate der ischämischen Schlaganfälle ging zurück

Wie sich herausstellte, hatten in dieser Zeit 158 Patienten mit Dulaglutid (3,2%) und 205 (4,1%) mit Placebo einen Schlaganfall (HR: 0,76). Dabei war nur die ischämische, nicht aber die hämorrhagische Variante reduziert. Ein Einfluss auf die Schwere des Schlaganfalls oder das Ausmaß der anschließenden Behinderung ließ sich nicht feststellen. Ebensowenig ergab eine Aufschlüsselung nach Eigenschaften der Patienten – etwa Geschlecht, Alter, bestehenden Erkrankungen, HbA1c, Blutdruck, Begleitmedikation – Vorteile für eine einzelne Untergruppe.

 
Therapien zu haben, die effektiv die Inzidenz von Schlaganfällen verringern, ist deshalb so wichtig, weil das Risiko für Diabetespatienten um 50% höher ist als für die Allgemeinbevölkerung. Prof. Dr. Hertzel C. Gerstein und Kollegen
 

In seinem Potential, Schlaganfällen vorzubeugen, ähnelt Dulaglutid anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten, berichten die Forscher. Bei den übrigen antidiabetischen Substanzgruppen – mit Ausnahme von Pioglitazon – sei ein solcher Zusatznutzen nicht nachweisbar.

„Therapien zu haben, die effektiv die Inzidenz von Schlaganfällen verringern, ist deshalb so wichtig, weil das Risiko für Diabetespatienten um 50% höher ist als für die Allgemeinbevölkerung“, betonen Gerstein und seine Mitarbeiter. In Anbetracht dieser Gefahr einerseits und der günstigen Studienergebnisse andererseits würden sie es befürworten, GLP-1-Rezeptor-Agonisten in Leitlinien zur Schlaganfallprävention aufzunehmen.

Die Komorbidität beeinflusst die Wahl der Medikamente

„Wenn Metformin nicht mehr ausreicht und die Patienten zusätzlich atherosklerotische Erkrankungen haben, besteht die Standardtherapie in GLP-1-Rezeptor-Agonisten oder Natrium-Glucose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren“, erinnert Dr. Vanita Aroda von der Harvard Medical School Boston, USA, in ihrem Editorial [2]. Denn beide Wirkstoffklassen senken das Risiko der wichtigsten Herz-Kreislauf-Komplikationen, nämlich Herzinfarkt und kardiovaskulären Tod.

Und doch bestehen Unterschiede. So verringern SGLT2-Inhibitoren – anders als GLP-1-Rezeptor-Agonisten – vor allem Hospitalisierungen bei Herzinsuffizienz, nicht dagegen Schlaganfälle.

Wie lässt sich die präventive Wirkung der GLP-1-Rezeptor-Agonisten erklären? Aroda diskutiert als erste Möglichkeit: Sie begrenzen signifikant bedeutsame Risikofaktoren. Schätzungsweise 14% des Schutzeffekts mache die Blutdrucksenkung aus, die HbA1c-Senkung sogar die Hälfte. Dass die Kontrolle des Blutzuckers maßgeblich ist, gilt für kardiovaskuläre Komplikationen allgemein: Deren HR-Wert könne durch eine 0,5%ige HbA1c-Reduktion um 20% gedrückt werden.

Über die klinischen Effekte hinaus häufen sich physiologische Befunde, dass GLP-1-Rezeptor-Agonisten günstig auf die Blutgefäße wirken, erläutert die Endokrinologin: Einerseits verringern sie Entzündungen und Apoptose, oxidativen Stress, die Proliferation der glatten Gefäßmuskel- und Endothelzellen sowie Manifestationen der Atherosklerose. Und andererseits erhöhen sie die Bildung von Stickstoffmonoxid und regen den Blutfluss an, etwa in den Kapillaren.

Ischämische Folgeschäden fallen milder aus

Selbst wenn eine Ischämie im Gehirn eingetreten ist, könnten GLP-1-Rezeptor-Agonisten die Schäden einschränken. Denn sie unterdrücken verhängnisvolle Folgen wie Entzündung, Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, Zytotoxizität und Ödem, dagegen fördern sie die Regeneration der Nervenzellen, verringern die Infarktgröße und verbessern neurologische Parameter.

Diese Reparaturmechanismen werden durch Blockade der GLP-1-Rezeptoren erschwert, was darauf hindeutet, dass sie die Schaltstellen für die zugrundeliegenden Prozesse bilden. Neuen Erkenntnissen zufolge könnten die Inkretinmimetika sogar bei neurodegenerativen Erkrankungen helfen.

In ihrem Fazit unterstützt Aroda den Vorschlag des Teams um Gerstein, diesen Medikamenten auch offiziell einen Platz zuzuweisen: „Die Studie stärkt nachdrücklich die Erwägung, GLP-1-Rezeptor-Agonisten zur Schlaganfallprävention bei Menschen mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulärem Risiko einzusetzen.“

 

Kommentar

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