PAVK-Patienten nach Revaskularisation: Zusätzlich Rivaroxaban zum ASS senkt das Ereignis-Risiko um 15 Prozent

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

31. März 2020

Chicago – Bei Patienten nach Revaskularisation wegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) vermindert zusätzlich zu Acetylsalicylsäure (ASS) gegebenes Rivaroxaban das Risiko peripherer oder kardiovaskulärer Ereignisse um 15% im Vergleich zu ASS allein.

Das ergab die VOYAGER-PAD-Studie, die Prof. Dr. Marc P. Bonaca, University of Colorado School of Medicine, Aurora, USA, beim virtuellen Kongress des American College of Cardiology (ACC) Ende März vorgestellt hat. Die Studie wurde parallel online im New England Journal of Medicine publiziert [1,2].

 
Dies ist eine wunderbare Studie, die die Behandlung der Patienten weiterbringt. Prof. Dr. Joshua Beckman
 

Die Risikoreduktion bei den peripheren bzw. kardiovaskulären Ereignissen wurde zwar durch ein Mehr an schweren Blutungen (signifikant laut ISTH-Definition für schwere Blutungen, knapp nicht signifikant nach TIMI-Definition) unter der Rivaroxaban-Therapie erkauft. Jedoch waren intrakranielle und tödlich verlaufende Blutungen nicht häufiger.

„Dies ist eine wunderbare Studie, die die Behandlung der Patienten weiterbringt“, kommentierte Prof. Dr. Joshua Beckman, Vanderbilt University, Nashville, USA, als Diskutant. Die Therapie habe sich für Patienten mit einer breiten Symptompalette als nützlich erwiesen und erweitere die Einsatzmöglichkeiten der Kombination aus Rivaroxaban und ASS.

„Dies ist die bisher größte randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie bei diesen Patienten“, erläuterte Prof. Dr. Roxana Mehran, Mount Sinai Medical Center, New York (USA), in der virtuellen Pressekonferenz des ACC. Rivaroxaban habe in einer Dosierung von 2,5 mg 2-mal täglich eine „unglaubliche Wirksamkeit“ gezeigt. Die Studie sei gut geplant, habe harte Endpunkte und sie habe eine Lücke geschlossen, denn bisher sei nicht klar gewesen, welche Intervention bei solchen Patienten sinnvoll sei.

Revaskularisierung birgt hohes Risiko der Extremitäten-Ischämie

PAVK-Patienten haben bekanntlich ein erhöhtes Risiko für periphere, aber auch für koronare und zerebrovaskuläre Komplikationen. Auch nach einer Revaskularisierung sind periphere Komplikationen wie Claudicatio oder Extremitäten-Ischämie häufig.

Die akute Extremitäten-Ischämie ist eine besonders schwerwiegende Komplikation. Die Patienten sind im Median 8 Tage hospitalisiert. 4% sterben bei Krankenhausaufnahme. Bei etwa 20% ist eine Amputation erforderlich. Ein Drittel benötigt einen verlängerten Aufenthalt auf der Intensivstation und 3 Viertel müssen operiert werden. Etwa 15% der Patienten haben nach dem Krankenhausaufenthalt bleibende Einschränkungen oder sind gestorben.

Rivaroxaban plus ASS versus ASS allein

In der doppelblinden VOYAGER PAD (Vascular outcomes study of ASA along with Rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularizations for peripheral artery disease) Studie sollten daher Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rivaroxaban (2,5 mg 2-mal täglich) plus niedrig dosierte ASS im Vergleich zu ASS allein untersucht werden. Die Studie wurde von Bayer und Janssen finanziert.

Eingeschlossen waren 6.564 Patienten mit symptomatischer PAVK in 534 Zentren weltweit, die alle revaskularisiert worden waren. Alle Patienten erhielten ASS 100 mg/Tag sowie 51% der Patienten zusätzlich Clopidogrel nach Maßgabe der Untersucher. Randomisiert wurden 3.286 Patienten auf Rivaroxaban und 3.278 auf Placebo.

Die demographischen Parameter der beiden Gruppen waren gut vergleichbar. Die Patienten waren im Median 67 Jahre alt, 26% waren Frauen, 40% litten an einem Diabetes mellitus, 35% rauchten. Bei 32% war eine Koronarerkrankung bekannt, 11% hatten einen Herzinfarkt durchgemacht und bei 9% lag eine Stenose der Arteria carotis vor. 51% erhielten Clopidogrel, rund 80% nahmen ein Statin und 64% einen ACE-Hemmer oder ARB.

Etwa ein Drittel der Patienten wurde chirurgisch, 2 Drittel wurden endovaskulär behandelt. Im Median begann die antithrombotische Therapie 5 Tage nach dem Eingriff.

Die Studie war ereignisgesteuert. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Kombination aus akuter Extremitätenischämie, Amputation, Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulärem Tod. Der primäre Sicherheitsendpunkt erfasste schwere Blutungen nach der TIMI-Klassifikation bzw. der ISTH-Klassifikation.

Primärer Endpunkt erreicht

Ein Ereignis des primären Endpunkts trat innerhalb von 3 Beobachtungsjahren bei 508 Patienten (17,3%) der Rivaroxaban- und bei 584 Patienten (19,9%) der Placebo-Gruppe auf. Dies bedeutet eine signifikante Risikosenkung um 15% (Hazard-Ratio: 0,85, 95%-Konfidenzintervall 0,76–0,96; p = 0,0085) durch die zusätzliche Rivaroxaban-Gabe.

Nach 6 Monaten Behandlung war das absolute Risiko um 1,5 Prozentpunkte (NNT = 65), nach 1 Jahr um 2,0 Prozentpunkte (NNT = 50) und nach 36 Monaten um 2,6 Prozentpunkte (NNT = 39) gesenkt.

Auch die Einzelkomponenten des primären Endpunkts traten bei Behandlung mit Rivaroxaban innerhalb von 3 Jahren jeweils seltener auf:

  • Akute Extremitätenischämie 5,24 versus 7,74% (HR: 0,67)

  • Amputation 3,42 versus 3,87% (HR: 0,89)

  • Schlaganfall 2,70 versus 3,01% (HR: 0,87)

  • Herzinfarkt 4,55 versus 5,22% (HR: 0,88)

Die Gesamtsterblichkeit sowie die kardiovaskuläre Sterblichkeit unterschieden sich in den beiden Gruppen nicht signifikant – und waren jeweils numerisch sogar unter Rivaroxaban etwas höher.

Etwas mehr schwere Blutungen mit Rivaroxaban

Schwerwiegende Blutungen nach TIMI-Klassifikation waren im Rivaroxaban-Arm mit 62 (2,7%) numerisch häufiger als im Placebo-Arm mit 44 (1,9%), der Unterschied erreichte keine Signifikanz (p = 0,0695). Dies galt jedoch nicht für den sekundären Sicherheitsendpunkt der schweren Blutungen nach ISTH-Definition. Hier war der Unterschied signifikant mit einer Rate von 5,9% unter Rivaroxaban und 4,1% unter Placebo (HR: 1,42; 95%-KI: 1,10–1,84; p = 0,007). Intrakranielle oder tödlich verlaufende Blutungen traten unter Rivaroxaban nicht häufiger auf.

Nutzen-Risiko-Abwägung positiv

Hauptautor Bonaca errechnete aus den Ergebnissen, dass pro 10.000 Patienten, die über ein Jahr mit Rivaroxaban plus ASS behandelt wurden, 181 Ereignisse des primären Endpunkts weniger auftreten, insbesondere Extremitäten-Ischämien (-110) und Herzinfarkte (-42) waren vermindert.

Der Preis für die Risikoreduktion waren 29 zusätzliche schwere Blutungen. Die Nutzen-Risiko-Abwägung spreche damit für Rivaroxaban, betonte er.

Rivaroxaban – eine Option für alle PAVK-Patienten nach Gefäßintervention

Aufgrund der Ergebnisse von VOYAGER-PAD sollten in Zukunft alle PAVK-Patienten nach einer Gefäßintervention auf Dauer ASS plus Rivaroxaban erhalten – sofern dies vom Blutungsrisiko her vertretbar ist, sagt Prof. Dr. Christiane Tiefenbacher, Chefärztin am Kardiologischen Zentrum des Marien-Hospitals Wesel. Der Kommentar der Fachärztin für Innere Medizin, Kardiologie und Angiologie im Wortlaut:

Prof. Dr. Christiane Tiefenbacher

„Die weiterführende medikamentöse Behandlung von Patienten mit pAVK nach peripheren Gefäßeingriffen ist bislang nicht gut untersucht. Mit der VOYAGER-PAD Studie wurde nun erstmals eine Studie zur antithrombotischen Therapie solcher Patienten durchgeführt: eine Behandlung mit Rivaroxaban 2 x 2,5 mg täglich zusätzlich zu der bereits etablierten Therapie mit ASS 100 mg 1 x täglich erbrachte dabei im Vergleich zur alleinigen ASS Gabe eine deutliche Reduktion von Gefäßereignissen. Der Behandlungsvorteil der Kombinationstherapie nahm über die Zeit sogar zu: die Anzahl der zu behandelnden Patienten um ein Ereignis zu verhindern, lag nach 6 Monaten bei 65, nach 1 Jahr bei 50 und nach 3 Jahren nur noch bei 39 Patienten!

Erwartungsgemäß gab es unter der Kombinationstherapie eine höhere Rate an Blutungskomplikationen. Doch war die Häufigkeit schwerer, intrakranieller oder tödlicher Blutungen zwischen beiden Therapiegruppen nicht unterschiedlich. Die Berechnung des Nutzen-Risikoprofils zeigt einen klaren Vorteil für die Kombinationstherapie. Dennoch gilt wie immer, wenn Blutverdünner eingesetzt werden: Es ist eine sorgfältige, individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko durchzuführen.

Insgesamt bedeuten die Ergebnisse der VOYAGER-PAD Studie, dass alle pAVK Patienten nach Gefäßintervention – sei es operativ oder endovaskulär – mit einer Dauertherapie aus ASS 100 mg plus Rivaroxaban 2 x 2,5 mg täglich behandelt werden sollten – sofern vom Blutungsrisiko her vertretbar. Die neue Kombinationstherapie kann noch während der stationären Behandlung oder kurz nach Entlassung vom Hausarzt auf Empfehlung der Klinik begonnen werden.“

 

Kommentar

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