„Fortschritt in der Therapie der Herzinsuffizienz“: VICTORIA-Studie zeigt Wirksamkeit von Vericiguat bei Hochrisiko-Patienten

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

30. März 2020

Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) sowie hohem Risiko (z.B. weil sie bereits einmal wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert waren) profitieren von einer Behandlung mit dem neuartigen Wirkstoff Vericiguat – einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase (sGC).

Dies ist das Ergebnis der randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten VICTORIA-Studie, deren Ergebnisse Prof. Dr. Paul Wayne Armstrong, Canadian VIGOUR Centre, University of Alberta, Edmonton, Kanada, beim virtuellen Kongress des American College of Cardiology ACC.20 Ende März vorgestellt hat [1]. Die Studie ist parallel online im New England Journal of Medicine publiziert worden [2].

Prof. Dr. Paul Wayne Armstrong

In der internationalen randomisierten doppelblinden Phase-3-Studie VICTORIA (Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction) wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vericiguat bei 5.050 Herzinsuffizienz-Patienten mit reduzierter Auswurffraktion nach einem frischen, die Erkrankung verschlechternden Ereignis im Vergleich zu Placebo jeweils zusätzlich zu Standardtherapie verglichen.

Die Patienten litten unter einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV, hatten eine linksventrikuläre Auswurffraktion unter 45% und erhielten eine leitliniengereichte Therapie. Als Ereignis, das die Herzinsuffizienz verschlechtert hat, galt eine Krankenhausaufnahme wegen Herzinsuffizienz oder die intravenöse Anwendung von Diuretika ohne Hospitalisierung. Gleichzeitig mussten die natriuretischen Peptide erhöht sein.

 
Vericiguat erreichte eine klinisch bedeutsame absolute Reduktion der primären Ereignisse um 4,2/100 Patientenjahre. Prof. Dr. Paul Wayne Armstrong
 

Zusätzlich zur Standardtherapie einmal täglich eingenommen senkte Vericiguat das Risiko für einen kardiovaskulären Tod oder eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz signifikant um 10% – dies im Vergleich zu Placebo plus Standardtherapie.

„Vericiguat erreichte eine klinisch bedeutsame absolute Reduktion der primären Ereignisse um 4,2/100 Patientenjahre“, so Armstrong. „Die Number Needed to Treat (NNT), um in einem Jahr ein Ereignis des primären Endpunkts zu verhindern, beträgt 24 in dieser Hochrisikopopulation mit HFrEF-Patienten, die über 10,8 Monate beobachtet wurden.“

Vericiguat sei eine einmal täglich anzuwendende orale Therapie, die leicht zu titrieren und im Allgemeinen sicher und gut verträglich sei. Ein Monitoring der Nierenfunktion und von Elektrolyten sei nicht erforderlich, daher könnte es für Patienten mit aktueller Verschlechterung der Herzinsuffizienz nützlich sein, so die Schlussfolgerung des kanadischen Kardiologen.

„Ein Fortschritt in der Behandlung der Herzinsuffizienz“

Die Studie ist nach Aussage des Diskutanten Prof. Dr. Clyde W. Yancy, Northwestern University, Chicago, ein Fortschritt in der Behandlung der Herzinsuffizienz. „Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz hospitalisiert werden müssen, bedeutet das einen Wendepunkt im natürlichen Verlauf, durch den sich das Risiko für eine erneute Krankenhausaufnahme und Tod erhöht“, erläuterte er.

Bis heute habe man keinen erfolgreichen Therapieansatz gehabt, der hier angreife. „Nun haben wir vermutlich erstmals eine Therapie, um diesen Verlauf zu ändern.“

Auch die zweite Diskutantin Prof. Dr. Lynne W. Stevenson, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee, zeigte sich sehr angetan von den Ergebnissen. Die Studie habe die Patienten eingeschlossen, die in anderen Studien meist ausgeschlossen seien. „VICTORIA hat im Prinzip dekompensierte Herzinsuffizienz-Patienten erfasst.“ Und es sehe so aus, als ob Vericiguat einigen davon helfen könne.

Vericiguat – Stimulator der löslichen Guanylatcyclase

Trotz optimaler Therapie haben Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz ein beträchtliches Risiko zu sterben oder wegen einer Herzinsuffizienz (erneut) ins Krankenhaus zu müssen, wenn sie ein Ereignis erleiden, das die Erkrankung verschlechtert. Bislang gibt es keine therapeutische Option, um speziell hier anzugreifen.

Das oral applizierbare Vericiguat stimuliert die lösliche Guanylatzyklase (sGC) direkt und unabhängig von Stickstoffmonoxid (NO) und verstärkt damit die Bildung von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Außerdem sensibilisiert Vericiguat die sGC für endogenes NO.

Die sGC ist ein Enzym des kardiopulmonalen Systems und ein Rezeptor für NO. Bindet NO an sGC, katalysiert das Enzym die Bildung von cGMP. Intrazelluläres cGMP spielt bei der Regulierung von Vorgängen, die Gefäßtonus, Proliferation, Fibrose und Entzündung beeinflussen, eine wichtige Rolle.

Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz sollen eine verminderte Aktivität der sGC und hieraus resultierende niedrige cGMP-Spiegel mit der Verschlechterung der Herzfunktion assoziiert sein. Beispielsweise wurde ein Zusammenhang zwischen niedrigen cGMP-Spiegeln und myokardialer Dysfunktion, gestörter Vasomotorik und eingeschränkter Funktion der Endothelzellen beschrieben. Experimentelle Studien zeigten, dass Substanzen wie Vericiguat sich zudem günstig auf eine linksventrikuläre Hypertrophie und Fibrose auswirkten und die Nachlast als Folge der systemischen und pulmonalen Vasodilatation verringerten.

Vericiguat wird von den beiden Unternehmen Bayer und MSD Sharp & Dohme entwickelt. Das Therapieprinzip ist insgesamt nicht ganz neu, mit Riociguat (Adempas®) befindet sich seit 2014 bereits ein Stimulator der sGC im Handel, der bei den Indikationen chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) und bei pulmonal arterieller Hypertonie (PAH) eingesetzt werden kann.

Phase-3-Studie VICTORIA

Randomisiert wurden die Patienten zusätzlich zur leitliniengerechten Therapie mit Placebo (n = 2.524) oder mit Vericiguat (n = 2.526) behandelt, dessen Dosierung von initial 2,5 mg/Tag über 4 Wochen auf 10 mg/Tag auftitriert wurde.

Der primäre Endpunkt umfasste die Kombination aus kardiovaskulär bedingtem Tod oder erster Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz. Die Studie war ereignisgesteuert.

Die demografischen Parameter der beiden Gruppen waren ähnlich. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 67,3 Jahren, etwa 24% der Patienten waren Frauen. Häufigstes Index-Ereignis war Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz, und zwar innerhalb der letzten 3 Monate bei rund 67% der Patienten und innerhalb der letzten 3 bis 6 Monate bei etwa 17%.

40% waren der NYHA-Klasse III zuzuordnen, die Auswurffraktion lag im Median bei 29%. 60% erhielten als Basis eine Dreifachtherapie. Bei 32% war eine Defibrillator und/oder ein Schrittmacher implantiert.

Primärer Endpunkt erreicht

Nach einer Follow-up-Zeit von 10,8 Monaten war der primäre Endpunkt bei 897 Patienten (35,5%) in der Vericiguat-Gruppe und bei 972 Patienten (38,5%) in der Placebo-Gruppe aufgetreten. Dies bedeutet eine signifikante Senkung des Risiko um 10% (Hazard-Ratio 0,90, p = 0,019).

Das Ergebnis des primären Endpunkts war in erster Linie auf einer Verringerung der Krankenhausaufnahmen zurückzuführen; die kardiovaskuläre Todesrate unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (Tab. 1).

Tab. 1: Endpunkte in der VICTORIA-Studie

Endpunkte

Vericiguat (n = 2.526)

Placebo (n = 2.524)

Hazard-Ratio (95%-KI)

p-Wert

 

Patienten [%]

Ereignisse/
100 Patienten-Jahre

Patienten [%]

Ereignisse/
100 Patienten-Jahre

 

 

Primärer Endpunkt

35,5

33,6

38,5

37,8

0,90 (0,82-0,98)

0,019

Hospitalisierung

27,4

 

29,6

 

 

 

Kardiovaskulärer Tod

8,2

 

8,9

 

 

 

Sekundäre Endpunkte

 

 

 

 

 

Kardiovaskulärer Tod

16,4

12,9

17,5

13,9

0,93 (0,81-1,06)

 

Hospitalisierung

27,4

25,9

29,6

29,1

0,90 (0,81-1,00)

0,48

Gesamt-Hospitalisierung

 

38,3

 

42,4

0,91 (0,84-0,99)

0,023

Gesamtsterblichkeit

20,3

16,0

21,2

16,9

0,95 (0,84-1,07)

0,377

 

Die Kurven zwischen Verum und Placebo begannen sich nach etwa 3 Monaten zu teilen. Die Senkung des Risikos um 10% für den primären Endpunkt entspricht bei einer Follow-up-Zeit von 10,8 Monaten einer Reduktion von 4,2 Ereignissen/100 Patientenjahre. Daraus ergibt sich eine NNT von 24, d.h. 24 Patienten müssen über ein Jahr zusätzlich mit Vericiguat behandelt werden, um ein Ereignis des primären Endpunkts zu vermeiden.

Unerwünschte Wirkungen

Schwere unerwünschte Wirkungen traten bei 32,8% in der Vericiguat- und bei 34,8% in der Placebo-Gruppe auf. Eine symptomatische Hypotonie trat bei 9,1% in der Vericiguat-Gruppe und bei 7,9% unter Placebo auf, eine Synkope bei 4,0% bzw. 3,5%. Insgesamt erwies sich die Substanz als gut verträglich.

 

Kommentar

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