EMA: Neue Hinweise auf Sicherheitssignale bei Ifosfamid, Fluoruracil und Ulipristalacetat – das sollten Ärzte beachten

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

16. März 2020

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat bei seiner Sitzung Anfang März mehrere Maßnahmen zur Verbesserung der Arzneimittelsicherheit initiiert [1]:

Ifosfamid-haltige Präparate unterschiedlicher Galenik sollen hinsichtlich ihres Risikos bewertet werden – Enzephalopathien sind aufgetreten. Bei Fluoruracil und chemisch ähnlichen Derivaten raten Experten, vor Beginn einer systemischen Therapie bei Patienten zu untersuchen, ob das Fremdstoff-metabolisierende Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase in ausreichender Menge exprimiert wird, um toxische Nebenwirkungen zu vermeiden. Nicht zuletzt unterzieht der Ausschuss Ulipristalacetat zur Therapie von Myomen einer genaueren Überprüfung – aufgrund von Hinweisen, dass Leberschäden auftreten könnten.

Überprüfung von Ifosfamid gestartet

Der PRAC hat eine Überprüfung Ifosfamid-haltiger Medikamente gestartet. Ziel ist, herauszufinden, ob Ifosfamid als Fertiglösung oder Konzentrat zur Herstellung von Lösungen mit einem höheren Enzephalopathie-Risiko in Verbindung steht als das Präparat in fester Form (ebenfalls zur Herstellung einer Lösung).

Ifosfamid wird für die Behandlung verschiedener solider Tumoren und Lymphome im Rahmen einer Chemotherapie in Kombination mit anderen Zytostatika eingesetzt. Es gehört zu den Stickstoff-Lost-Verbindungen mit alkylierender Wirkung.

Studien deuten darauf hin, dass das Risiko einer Enzephalopathie mit der Lösung höher ist als mit dem Pulver (wobei die Gründe unklar bleiben). Jetzt wird der PRAC alle verfügbaren Daten auswerten und darauf aufbauend eine Bewertung aussprechen, ob Zulassungen für diese Produkte beibehalten, geändert, ausgesetzt oder widerrufen werden sollten.

Neue Empfehlungen für Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur und Flucytosin

Experten des Ausschusses haben zudem Ratschläge für Ärzte, die Fluoruracil bzw. chemisch verwandte Moleküle wie Capecitabin und Tegafur als Injektion oder Infusion verabreichen. Die Wirkstoffe werden zur Chemotherapie bei unterschiedlichen Krebserkrankungen eingesetzt.

Der Körper metabolisiert Fluoruracil und ähnliche Pharmaka über die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD). Fehlt aufgrund von Mutationen eine funktionsfähige DPD, bleibt dies vor Therapiebeginn oft unentdeckt. Ein Mangel des Enzyms führt zu schweren bis lebensbedrohlichen Nebenwirkungen wie Neutropenien, neurotoxischen Effekten, schwerer Diarrhöe und Stomatitis, weil sich das Pharmakon anreichert.

Für Flucytosin, ein weiterer Wirkstoff, der von DPD umgesetzt wird, ist kein Test erforderlich, um den Beginn der Behandlung von Patienten mit schweren Hefe- und Pilzinfektionen einschließlich einiger Formen von Meningitis nicht zu verzögern. Auch topisches Fluoruracil darf sofort verabreicht werden. Die resorbierte Menge ist gering.

Warnung vor Ulipristalacetat bei Uterusmyomen

Eine weitere Vorsichtsmaßnahme betrifft Frauen, die Ulipristalacetat 5 mg bei Gebärmuttermyomen erhalten. Derzeit untersuchen Arzneimittelexperten die Sicherheit. „Keine neue Patientin sollte die Behandlung mit diesen Medikamenten beginnen“, schreibt der Ausschuss.

Laut PRAC ist kürzlich bei einer Patientin, die Ulipristalacetat längerfristig eingenommen hat, eine Leberschädigung aufgetreten, was zu einer Lebertransplantation geführt hat.

Überprüfungen aus dem Jahr 2018 kamen zu dem Schluss, dass bei Ulipristalacetat gegen Gebärmuttermyome ein Risiko für seltene, aber schwere Leberschäden besteht, und es wurden Maßnahmen zur Risikominimierung ergriffen. Da der neue Fall trotzdem aufgetreten ist, hat der Ausschuss eine weitere Überprüfung eingeleitet.

Basis sind Daten von mehr als 900.000 Patientinnen, die seit der Zulassung im Jahr 2012 mit Ulipristalacetat gegen Myome behandelt worden sind. Insgesamt traten 5 Fälle von schweren Leberschäden auf, die eine Transplantation erforderlich gemacht haben.

Ulipristalacetat ist auch als Notfallkontrazeptivum zugelassen. Hier bestehen keine Bedenken hinsichtlich möglicher Leberschäden.

 

Kommentar

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