„Londoner Patient“ weiterhin in HIV-Remission: Was leiten Forscher daraus für künftige Therapien ab?

Michael van den Heuvel

Interessenkonflikte

13. März 2020

Der „Berliner Patient“ galt lange Zeit als erster Mensch, der im Zuge einer Stammzelltransplantation von HIV geheilt worden ist. Ärzte behandelten ihn aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML). Sie übertrugen Knochenmark mit einem veränderten CCR5-Gen der Mutation CCR5Δ32, was zur Resistenz gegen die meisten HIV-Stämme führt.

Auch der „Londoner Patient“ scheint mit dieser Strategie geheilt worden zu sein. Rund 30 Monate nach dem Ende seiner antiretroviralen Therapie lassen sich keine replikationskompetenten HI-Viren mehr im Blut, im Liquor, im Darmgewebe oder im Lymphgewebe nachweisen. Das berichtet ein Team um Prof. Dr. Ravindra Kumar Gupta, University of Cambridge, Großbritannien, in The Lancet HIV  [1].

 
Wertvoll an der Studie ist, dass die Reproduzierbarkeit des Ansatzes mit CCR5-Deletion gezeigt wurde. PD Dr. Martin Hartmann
 

Obwohl es keine aktive Virusinfektion im Körper des Patienten gab, verblieben Reste der HIV-1-DNA in Gewebeproben. Die Autoren vermuten, dass diese – wie sie schreiben – „Fossilien“ wahrscheinlich nicht in der Lage sind, das Virus zu reproduzieren. Der Chimärismus des Spenders ist in den peripheren T-Zellen zu 99% erhalten geblieben.

„Wertvoll an der Studie ist, dass die Reproduzierbarkeit des Ansatzes mit CCR5-Deletion gezeigt wurde“, sagt PD Dr. Martin Hartmann zu Medscape. Er ist Oberarzt an der Universitäts-Hautklinik Heidelberg. „Mit ihren Untersuchungen haben sich die Forscher sichtlich Mühe gemacht; derart umfangreiche Daten liegen zum Berliner Patienten nicht vor.“ Hartmann: „Nach 1 Jahr fand man immer noch keinen Hinweis auf replikationsfähiges Material; es gibt sicher weitere Nachuntersuchungen, aber dies ist nicht mehr zu erwarten.“

Gleichzeitig warnt der Experte vor allzu großer Euphorie hinsichtlich eines Genom-Editings des CCR5-Gens: „Im Moment hat das für HIV-Patienten überhaupt keine Bedeutung, denn wir wissen nicht, zu welchen Nebeneffekten es vielleicht kommt.“ Denn eine CCR5-Deletion zeige verschiedene Überlebensvorteile, aber auch Nachteile.

 
Im Moment hat das für HIV-Patienten überhaupt keine Bedeutung, denn wir wissen nicht, zu welchen Nebeneffekten es vielleicht kommt. PD Dr. Martin Hartmann
 

„Hinzu kommt: In der Vergangenheit wurden auch verschiedene CCR5-Rezeptorantagonisten untersucht, doch das Ergebnis blieb enttäuschend“, so Hartmann. Das Konzept dürfe als potenzielle Therapie nicht überbewertet werden.

Umfangreiche Analytik

Der „Londoner Patient“ unterzog sich einer Stammzelltransplantation und einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität, erhielt aber keine Ganzkörperbestrahlung. Im Jahr 2019 berichteten Virologen bereits von der HIV-Remission. 30 Monate nach Therapieende wurden neue Daten veröffentlicht.

Gupta und Kollegen verwendeten bei der Analytik zahlreiche ultrasensitive Methoden wie die Droplet Digital PCR (ddPCR) und die quantitative Echtzeit-PCR. Sie führten eine intrazelluläre Zytokinfärbung durch, um HIV-1-spezifische T-Zell-Reaktionen zu messen. Hinzu kamen Antikörper-Assays, um die humorale Reaktion auf HIV-1 zu messen.

Die HIV-1-Viruslast im Plasma blieb beim „Londoner Patienten“ bis zu 30 Monate lang unter der Nachweisgrenze von 1 Kopie pro ml. Die CD4-Zahl des Patienten betrug 430 Zellen pro μl (23,5% der gesamten T-Zellen) nach 28 Monaten. Ein sehr geringes positives Signal für HIV-1-DNA wurde in peripheren CD4-Speicherzellen nach 28 Monaten nachgewiesen.

Sowohl im Sperma (untere Nachweisgrenze [LLD] <12 Kopien pro ml) als auch in Zellen (LLD 10 Kopien pro 106 Zellen) konnte nach 21 Monaten kein Virus mehr gefunden werden. Das galt auch für den Liquor bei Messungen nach 25 Monaten (LLD 1 Kopie pro ml). Tests auf HIV-1-DNA in Gewebeproben des Rektums, Caecums, des Colon sigmoideum und des terminalen Ileums nach 22 Monaten waren ebenfalls negativ. 

Lymphknotengewebe aus der Achselhöhle war nach 27 Monaten positiv für Long Terminal Repeats (Wiederholungseinheiten in Nukleinsäuren; 33 Kopien pro 106 Zellen) und für das virale Env-Gen (26,1 Kopien pro 106 Zellen), aber negativ für die Verpackungssequenz ψ und für die Integrase. HIV-1-spezifische CD4- und CD8-T-Zell-Antworten blieben mit 27 Monaten aus. Die niedrig-aviden Env-Antikörper sind weiter zurückgegangen.

Die Frage aller Fragen bei HIV: Wer gilt als geheilt?

„Eine Schlüsselfrage für den Bereich der HIV-Heilung lautet nun: Wie schnell kann man wissen, ob jemand von HIV geheilt wurde?“, schreiben Dr. Jennifer M. Zerbato und Dr. Sharon R. Lewin in einem begleitenden Editorial [2]. Sie forschen an der University of Melbourne bzw. Royal Melbourne Hospital, Australien. „Eine längere klinische Beobachtung und Nachsorge ist erforderlich, wobei die Plasma-HIV-RNA regelmäßig getestet werden muss.“

 
Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Erfolg der Stammzelltransplantation als Heilmittel für HIV … reproduzierbar ist. Prof. Dr. Ravindra Kumar Gupta
 

Die Dauer und Häufigkeit der Nachsorge basierten bei anderen Krankheiten auf sehr großen Kohorten und auf einem tieferen Verständnis des klinischen Verlaufs der spezifischen bösartigen Erkrankung. „Wir werden mehr als eine Handvoll Patienten benötigen, die von HIV geheilt werden, um die Dauer der notwendigen Nachsorge und die Wahrscheinlichkeit eines unerwarteten späten Wiederauftretens der Virusvermehrung wirklich zu verstehen“, schreiben Zerbato und Lewin. „Die zusätzlichen Daten in diesem Nachfolge-Fallbericht sind sicherlich aufregend und ermutigend, aber letztlich wird es nur die Zeit zeigen.“

Keine Therapie von der Stange – aber Impulse für das Genom-Editing

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass der Erfolg der Stammzelltransplantation als Heilmittel für HIV, über den vor 9 Jahren erstmals bei dem Berliner Patienten berichtet wurde, reproduzierbar ist“, kommentiert Gupta in einer Pressemeldung des Journals. „Es ist wichtig zu beachten, dass diese Heilbehandlung ein hohes Risiko darstellt und nur als letztes Mittel für Patienten mit HIV eingesetzt wird, die auch lebensbedrohliche hämatologische Malignome haben. Daher ist dies keine Behandlung, die HIV-Patienten, die erfolgreich antiretroviral behandelt werden, in großem Umfang angeboten würde.“

 
Es ist wichtig zu beachten, dass diese Heilbehandlung ein hohes Risiko darstellt und nur als letztes Mittel für Patienten mit HIV eingesetzt wird ... Prof. Dr. Ravindra Kumar Gupta
 

Dr. Dimitra Peppa von der Universität Oxford (GB), Koautorin der Studie, spekuliert darüber, was ihre Ergebnisse für künftige Entwicklungen von HIV-Therapien sein könnten, nämlich in Form des CCR5-Genom-Editings. Noch gebe es ethische und technische Fragen zu klären.
 

Kommentar

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