Gentests auf Long-QT-Syndrom: Für viele enthaltene „Risikogene“ ist die Evidenz schwach, bemängeln Experten

Patrice Wendling

Interessenkonflikte

13. Februar 2020

Für mehr als die Hälfte der Gene, die als Verursacher des Long-QT-Syndroms (LQTS) gelten und routinemäßig in kommerziellen Gentests geprüft werden, halten Genetiker die Evidenzen für nicht ausreichend. Ihre Analyse veröffentlichten die Autoren um Arnon Adler in Circulation  [1].

Von 17 Genen, denen in der Literatur eine Beteiligung an der Entstehung des LQTS zugeschrieben wird, stufen sie bei 9 die Evidenz als „eingeschränkt“ oder „fraglich“ ein. Nur für die 3 Gene, die von Beginn an mit dem LQTS assoziiert worden sind – KCNQ1, KCNH2 und SCN5A – liege definitiv ausreichende Evidenz für ihre ursächliche Beziehung zum typischen LQTS vor.

Bei 4 weiteren Genen – CALM1, CALM2, CALM3 und TRDN – haben die Experten ebenfalls starke oder definitive Evidenzen für einen ursächlichen Zusammenhang mit seltenen Fällen eines LQTS im Kindesalter mit atypischen Merkmalen ausgemacht.

Das verbleibende Gen, CACNA1C, besitze eine definitive Assoziation mit dem seltenen Timothy-Syndrom (Multisystem-Krankheit mit Missbildung bzw. Störungen an Herz, Händen, Gesicht, Nervensystem), aber es gebe nur mäßige Hinweise auf einen ursächlichen Zusammenhang mit dem LQTS, berichten die Autoren.

 
Gene mit strittiger oder begrenzter Evidenz für eine Assoziation mit dem LQTS sollten nicht routinemäßig für diagnostische Zwecke bei Patienten mit entsprechendem Verdacht getestet werden. Dr. Michael Gollob
 

„Gene mit strittiger oder begrenzter Evidenz für eine Assoziation mit dem LQTS sollten nicht routinemäßig für diagnostische Zwecke bei Patienten mit entsprechendem Verdacht getestet werden“, schreibt Dr. Michael Gollob vom Toronto General Hospital Research Institute und leitender Autor der Studie in einer E-Mail an Medscape. „Das Testen von Genen, für die es keine wissenschaftlichen Beweise bezüglich der Krankheitsursache gibt, birgt das Risiko von Fehlinterpretationen der genetischen Informationen und belastet möglicherweise Patienten und Familienangehörige mit einer falschen Diagnose.“

„Viele von uns haben schon oft falsch diagnostizierte Patienten aufgrund fehlinterpretierter genetischer Informationen zu Gesicht bekommen, und viele von ihnen haben durch diese Fehler unangemessene psychische und physische Folgen erlitten“, fügte er hinzu.

Das internationale Forscherteam, das zu dem von den NIH (National Institutes of Health) finanzierten Clinical Genome Resource (ClinGen) gehört, führte 2018 eine ähnliche Studie durch und lehnte alle bis auf eines von 21 Genen ab, die das Brugada-Syndrom verursachen sollen (eine weitere genetisch bedingte Arrhythmie mit einem erhöhten Risiko für den plötzlichen Herztod).

„Aufräumarbeit“ in der Genommedizin

„Wir befinden uns jetzt in einer Phase, in der wir ganz allgemein in der Genommedizin und in der genetischen Kardiologie im Speziellen eine gewaltige Aufräumarbeit leisten müssen. Denn was wir vor einem Jahrzehnt als krankheitsverursachendes Gen glaubten identifiziert haben, mutet im Licht des jetzt vorhandenen Wissens und des aktuellen Datenmaterials schon beinahe prähistorisch an“, sagt Dr. Michael Ackerman, genetischer Kardiologe an der Mayo Clinic aus Rochester in Minnesota und Mitautor zu beiden Arbeiten, in einem Interview.

Viele der wegweisenden Untersuchungen zu den 6 umstrittenen Genen (AKAP9, ANK2, KCNE2, KCNJ5, SCN4B und SNTA1) und den 3 Genen mit limitierter Evidenz (CAV3, KCNE1 und KCNJ2) beruhten etwa auf einem Kandidatengen-Ansatz, der eher falsch-positive Ergebnisse liefere als genomweite Assoziationsstudien.

Es wurden auch Varianten identifiziert, von denen inzwischen bekannt ist, dass sie in bestimmten Populationen relativ häufig vorkommen, wie z.B. die ANK2-Variante p.Glu1458Gly, die bei etwa einem von 650 Personen mit europäischen Wurzeln und einem von 400 Personen mit lateinamerikanischer Abstammung vorkommt, berichten die Autoren.

 
Wir befinden uns jetzt in einer Phase, in der wir ganz allgemein in der Genommedizin und in der genetischen Kardiologie im Speziellen eine gewaltige Aufräumarbeit leisten müssen. Dr. Michael Ackerman
 

Die Evidenzen, die erforderlich sind, um eine genetische Variante als pathogen zu bezeichnen, haben sich stark verändert, betont auch Dr. Dan Roden von der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, der ein führender Experte auf dem Gebiet der Arrhythmien und der Pharmakogenomik ist und nicht an der Studie beteiligt war.

Vor einem Jahrzehnt habe es noch genügt, einen einzigen Probanden mit einer seltenen genetischen Krankheit wie LQTS zu finden, der eine nicht synonyme Variante hatte, welche die Funktion eines logischen Kandidatengens in vitro veränderte.

„Wir mussten erkennen, dass viele dieser Assoziationen aus verschiedenen Gründen keinen Bestand hatten“, so Roden per E-Mail. „Dazu gehören die Probleme, dass In-vitro-Beurteilungen unvollkommen sind und dass viele Daten von sequenzierten Individuen, insbesondere der Genome Aggregation Database (gnomAD), Varianten identifiziert haben, die zu häufig vorkommen, um als Ursache einer seltenen tödlichen Erkrankung bezeichnet werden zu können.“

Kommerzielle LQTS-Tests

Im Rahmen der Studie untersuchten die Forscher auch die LQTS-Diagnostik-Panels von 36 Labors in USA, Europa und Australien/Neuseeland und stellten dabei fest, dass Gene, die umstritten sind oder über eine nur begrenzte Evidenz für LQTS verfügen, in 83% bis 100% der Panels routinemäßig getestet wurden. Nur KCNQ1, KCNH2, SCN5A, KCNE1 und KCNE2 waren in jedem kommerziellen Panel enthalten.

Angesichts der Tatsache, dass LQTS das häufigste erbliche Arrhythmie-Syndrom ist, an dem etwa eine von 2.000 Personen erkrankt, und angesichts der genetischen Testroutine werden die ClinGen-Ergebnisse klinische Konsequenzen haben.

„Das wird wohl chaotisch werden“, sagte Ackerman. „Es geht ans Großreinemachen, und es kommt jede Menge Arbeit auf die genetischen Beratungsstellen zu, und, ja, auch auf diejenigen, die den genetischen Testergebnissen blind vertraut haben, ohne sie wirklich unabhängig und kritisch zu hinterfragen.“

Gleichzeitig „werden die Gen-Skeptiker sagen: ‚Seht ihr, ich werde es einfach wieder ohne Genanalyse machen.‘ Und das ist dann gerade so, als ginge man freiwillig zurück ins finstere Mittelalter und ignoriere seinerseits jede Entwicklung“, sagte er.

Obwohl die Gentest-Unternehmen die neuen LQTS-Ergebnisse leicht in ihre Panels implementieren könnten, bemerkte Ackerman, dass in den 18 Monaten seit der Veröffentlichung der Brugada-Ergebnisse noch keine Änderungen an den Tests vorgenommen wurden.

Die Anbieter von Gentests testen seit vielen Jahren sehr große Panels von Genen, ohne dass die Validität der Gene für die Erkrankung besonders berücksichtigt würde, kommentierte Koautor Gollob. „Unsere Bemühungen in dieser Richtung sind vergleichsweise neu. Ich würde nicht erwarten, dass die Hersteller ihre Panels sofort ändern“, sagte er. „Das Ziel unserer Arbeit muss jedoch letztlich sein, die Testanbieter dazu zu ermutigen, für die in ihren Panels bereitgestellten Gene verantwortlich zu sein und nur solche zu testen, die auch mit einem Krankheitsnachweis verbunden sind.“

 
Es kommt jede Menge Arbeit auf die genetischen Beratungsstellen zu, und, ja, auch auf diejenigen, die den genetischen Testergebnissen blind vertraut haben. Dr. Michael Ackerman
 

„Sollten sich die Anbieter dazu entschließen, Daten über Gene zu liefern, die nicht mit der Entdeckung von Krankheiten zusammenhängen, sollten sie diese Gene deutlich als ‚Forschung‘ kennzeichnen“, riet Gollob. „Testanbieter, die in den kommenden Jahren keine derartigen Anpassungen vornehmen, sollten von allen Beteiligten, einschließlich von Patientengruppen, genetischen Beratern, Genetikern und Spezialisten für die betreffenden Erkrankungen, dahingehend unter Druck gesetzt werden“, so Gollob.

Verärgerte Kollegen?

Obwohl über die endgültige Genklassifizierung nahezu einhelliger Konsens bestand, werfen einige der Herabstufungen bereits Fragen auf, räumte Ackerman ein, dessen eigene genetische Forschung auf dem Spiel steht.

„Wir dürfen uns von dieser Achterbahnfahrt nicht verrückt machen lassen“, sagte er. „Es gibt bereits mehrere Kollegen, die verärgert sind und beleidigt reagieren, wenn ihr Krankheitsgen, von dem sie als erste berichteten, jetzt mit einem widerlegten Evidenzstatus versehen wurde. Aber ich finde nicht, dass man es so sehen sollte. Vielmehr sollten sie den Fehdehandschuh aufgreifen und den Gegenbeweis antreten.“

Für Ackerman gehört dazu auch das Kalziumkanal-Gen CACNA1C, das er entdeckt hat und dessen Relevanz er als „unwiderlegbar und bombensicher“ bezeichnete, das aber letztlich als nur mäßig beweiskräftig eingestuft wurde. Obwohl sich die Gesamtergebnisse mit einer neuen Studie der Mayo-Klinik decken, ist selbst das ClinGen-Rahmenwerk, das zur Neubewertung der Beweise verwendet wird, nicht unanfechtbar.

„Vielleicht muss ein Teil der ‚Mehrarbeit‘ darin bestehen, die Methode selbst zu verfeinern. Warum sagt das von uns verwendete Rahmenwerk nicht dasselbe wie die Forscher, die glauben, ein definitives Krankheitsgen definiert zu haben, und wie könnte es modifiziert werden“, sagt Ackerman.

Roden unterstreicht auch die Bedeutung der Forschung und meint, dass der Befund, nach dem viele der „selteneren“ Ursachen eines LQTS nicht ausreichend belegt seien, aus mindestens 2 Gründen bedeutsam ist:

  • „Erstens sollte es die Art und Weise beeinflussen, wie wir in Zukunft genetische Tests bei dieser Krankheit einsetzen wollen. Zum jetzigen Zeitpunkt sollten diese unzureichend bestätigten Gene wohl nicht verwendet werden“, sagte Roden.

  • „Zweitens wird die Forschungswelt dazu herausgefordert, neue und überzeugendere Daten zu generieren, um einige der schwächeren Behauptungen definitiv zu unterstützen oder vollends auszusortieren.“

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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