Präzedenzfall: Refraktäre Colitis nach Melanom-Immuntherapie lässt sich durch UV-Lichttherapie stoppen

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

31. Januar 2020

In einem Pionierversuch haben Ärzte bei einem jungen Mann eine schwere Colitis gestoppt, die als Folge einer Krebstherapie aufgetreten war. Gelungen ist das durch Lichtaktivierung von Immunzellen. Nun besteht die Hoffnung, dass diese Methode auch anderen Patienten gegen solche häufigen Nebenwirkungen hilft. Ihre Erfahrungen haben Prof. Dr. Robert Zeiser von der Uniklinik Freiburg und seine Kollegen in einem Fallbericht im New England Journal of Medicine – einem Brief an den Herausgeber – veröffentlicht [1].

Wenn Immunzellen übers Ziel hinausschießen

Ein 29-jähriger Patient hatte wegen eines metastasierten Melanoms eine Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab erhalten. Wie die Autoren erläutern, besteht diese etablierte First-Line-Therapie gegen den schwarzen Hautkrebs aus Antikörpern gegen CTLA4 und PD-1.

Die Checkpoint-Proteine stellen als Rezeptoren auf T-Lymphozyten auch die Weichen an Signalwegen, die zu einer „Tarnung“ des Tumors führen, wodurch er den Attacken des Immunsystems entkommt. Die Checkpoint-Inhibitoren setzen CTLA4 und PD-1 außer Gefecht: Die Krebszellen verlieren folglich ihre Maskierung, so dass die Abwehrzellen sie als gefährlich erkennen und vernichten.

Nicht selten geschieht diese erwünschte Wirkung aber um den Preis, dass die Immunzellen sozusagen übers Ziel hinausschießen und gleichzeitig körpereigene Strukturen angreifen. Bei jedem zweiten Patienten löst die Krebstherapie starke unerwünschte Wirkungen aus, etwa an Darm, Haut, Schilddrüse, Leber oder Gehirn. Zum Beispiel erkrankt ein Fünftel der Behandelten an Colitis.

So auch der von Zeiser und seinem Team vorgestellte Patient: Nach 2 Applikationen der Checkpoint-Inhibitoren traten Symptome von Dermatitis, Thyroiditis, Hepatitis und Colitis auf. Sofort wurden die Checkpoint-Inhibitoren abgesetzt.

Um die Autoimmunprozesse zu blockieren, erhielt der Patient zunächst Glukokortikoide: Doch damit klangen nur die Entzündungen von Haut, Schilddrüse und Leber ab, die heftige Colitis dauerte an. Trotz monatelangen Therapien mit Kortison, Infliximab und Cyclosporin kam es zu 3 gravierenden Episoden. Der Schweregrad wurde diagnostisch bestätigt: Eine Biopsie wies Ulzerationen der Mukosa, intraepitheliale Apoptose und Einebnung der Krypten auf.

8 Monate UV-Therapie

Die Ärzte entschieden sich daher zu dem Versuch, die schädlichen Immunreaktionen mit der extrakorporalen Photopherese (ECP) zu unterdrücken. Dieses Verfahren wird bisher vor allem bei der Abstoßung von Organen oder Stammzellen nach einer Transplantation angewandt, außerdem gegen schwere Hauterkrankungen, etwa das kutane T-Zell-Lymphom oder atopische Ekzem.

Ähnlich wie bei einer Blutwäsche wird den Patienten Blut entnommen und per Zentrifuge in seine Bestandteile aufgetrennt. Dann versetzt man die Fraktion der Immunzellen mit dem Photosensibilisator 8-Methoxypsoralen, bestrahlt sie außerhalb des Körpers mit UV-Licht und leitet sie wieder zurück.

In den nächsten 8 Monaten erhielt der Patient alle 2 bis 4 Wochen 2 Zyklen der ECP an aufeinander folgenden Tagen. Mit durchschlagendem Erfolg: Gleich zu Beginn hörten die Durchfälle vollständig auf. Die Immunsuppressiva konnten ausgeschlichen werden, ohne dass die Colitis wieder aufflammte.

Die kontinuierliche Besserung ließ sich per Kolonoskopie nachweisen: Eine Gewebeprobe zeigte keinerlei Anzeichen von Entzündung, die Darmkrypten hatten ihre normale Morphologie zurückgewonnen, waren ohne Granulozyteninfiltration, Apoptose oder Schwunderscheinungen.

Natürliche Killerzellen machen auch der Entzündung den Garaus

Messungen nach der ECP ergaben, dass die Konzentration mehrerer proinflammatorischer Zytokine bei dem Patienten niedriger war als bei gesunden Gleichaltrigen. Vor allem aber hatte sich die Zahl der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) eines bestimmten Phänotyps durch die Lichttherapie vervierfacht, zudem waren sie größer und aktiver geworden. Die Forscher vermuten daher, dass dieser Typ die Autoimmunität reguliert.

 
Mit der extrakorporalen Photopherese haben wir für diesen Patienten und hoffentlich für viele weitere eine wichtige Therapiemöglichkeit gefunden. Prof. Dr. Robert Zeiser
 

„Wir gehen davon aus, dass die vergrößerten Zellen auf andere Teile des Immunsystems einwirken und so die Entzündung bremsen“, erklärt Zeiser in einer Mitteilung der Universität Freiburg. Experimente stützen diese Hypothese: Mäuse, denen die Zellen übertragen wurden, waren dosisabhängig vor immunvermittelten Reaktionen geschützt.

„Mit der extrakorporalen Photopherese haben wir für diesen Patienten und hoffentlich für viele weitere eine wichtige Therapiemöglichkeit gefunden“, so der Tumorimmunologe in der Mitteilung. Denn Checkpoint-Inhibitoren werden nicht nur für die Behandlung von Melanomen, sondern auch von anderen Krebsarten genutzt. Denkbar sei außerdem, immunvermittelte Nebenwirkungen weiterer Zytostatika zu unterdrücken.

 
Ganz wichtig war, dass die ECP keinen negativen Einfluss auf die Anti-Tumor-Wirkung der Immunmedikamente hatte. Prof. Dr. Robert Zeiser
 

Relevant wäre das deshalb, weil Kortison und andere Immunmodulatoren nicht immer wirken oder ihrerseits starke Nebenwirkungen haben. Darüber hinaus steht Kortison im Verdacht, die Immunantwort auf das Karzinom und damit die Krebsbehandlung zu torpedieren. „Ganz wichtig war, dass die ECP keinen negativen Einfluss auf die Anti-Tumor-Wirkung der Immunmedikamente hatte“, betont Zeiser deshalb. Insofern käme sie als Ersatz für die problematischen Glukokortikoide in Frage.

Das Melanom war immerhin kleiner geworden

Statt der unzuträglichen Checkpoint-Inhibitoren erhielt der Patient eine Strahlentherapie gegen die Hirnmetastasen, aber keine weiteren systemischen Wirkstoffe. „Zur Zeit dieses Berichts war das Melanom in stabiler Teilremission“, schließen die Autoren ihren Brief.

Ihr Fazit: Dieser Einzelfall liefert Hinweise, dass die ECP sogar eine therapieresistente, mit Checkpoint-Inhibitoren einhergehende Colitis zum Stillstand bringt. Möglich wird die Abheilung, weil das UV-Licht offenbar die Vermehrung einer Population schützender NK-Zellen fördert. Verlässliche Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der ECP für diese Indikation müssten allerdings noch zusammengetragen werden.
 

Kommentar

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