Non-Hodgkin-Lymphome: Bispezifischer Antikörper Mosunetuzumab als Alternative zur CAR-T-Zelltherapie?

Zosia Chustecka

Interessenkonflikte

9. Januar 2020

Orlando – Auf dem Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) sorgte ein Prüfpräparat für Aufsehen, mit dem sich die gleichen Therapieergebnisse erzielen lassen wie mit einer komplexen Zelltherapie [1].

In den vergangenen Jahren konzentrierte sich die Aufmerksamkeit auf dem Kongress stets auf die CAR-T-Zellen (Chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zellen). Dies lag hauptsächlich „an ihrer unglaublichen Wirksamkeit“, kommentierte der ASH-Vorsitzende Prof. Dr. Robert A. Brodsky, Hämatologe an der Johns Hopkins School of Medicine in Baltimore, Maryland. Nun gebe es aber neue „sehr spannende“ Resultate zu einem Wirkstoff, der unmittelbar verfügbar ist und scheinbar ähnliche Ergebnisse erzielen kann.

Dieser Stoff ist Mosunetuzumab (Genentech/Roche), ein bispezifischer Antikörper, der sowohl auf CD3 (auf der Oberfläche von T-Zellen) als auch auf CD20 (auf der Oberfläche von B-Zellen) wirkt. Er stimuliert T-Zellen dazu, maligne B-Zellen zu eliminieren.

„Der Ansatz besteht darin, dass dieser monoklonale Antikörper T-Zellen dazu veranlasst, ihre zytotoxische Wirkung gegen B-Zellen zu richten; also im Grunde ein Antikörper, der die patienteneigenen T-Zellen dazu bringt, das zu tun, was eine CAR-T-Zelle tun würde“, erklärte Brodsky.

 
Der Ansatz besteht darin, dass dieser monoklonale Antikörper T-Zellen dazu veranlasst, ihre zytotoxische Wirkung gegen B-Zellen zu richten. Prof. Dr. Robert A. Brodsky
 

Und ein großer Vorteil: Im Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für jeden einzelnen Patienten in einem mehrere Wochen dauernden komplexen gentechnischen Prozess hergestellt werden, ist Mosunetuzumab ein Standardprodukt, das jedem Patienten umgehend als Infusion verabreicht werden kann.

Dies sei ein entscheidender Punkt, so Brodsky, denn bei Patienten mit sehr ungünstiger Prognose könne sich ihr Zustand rapide verschlechtern, und manche von ihnen überlebten möglicherweise nicht so lange, wie die Erzeugung der CAR-T-Zellen benötige.

Klinische Studien mit Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten mit schlechter Prognose

Die klinischen Resultate stammen aus einer Phase-1/1b-Studie (GO29781), die an 270 Patienten mit therapierefraktärem oder rezidiviertem Non-Hodgkin-Lymphom mit schlechter Prognose durchgeführt wurde. Die Patienten hatten zuvor im Mittel 3 Therapien erhalten. Außerdem sprachen 30 Patienten (11%) nicht auf die CAR-T-Zelltherapie an oder hatten einen Rückfall nach einer ersten Reaktion erlitten, während 77 Patienten (29%) nach einer Stammzelltransplantation eine Krankheitsprogression zeigten.

„Für diese Patienten war keine Therapie mehr verfügbar, die das Überleben verbessern könnte“, sagte Dr. Stephen J. Schuster, Hauptautor der Studie vom Abramson Cancer Center an der University of Pennsylvania in Philadelphia.

Alle Patienten erhielten Mosunetuzumab in anfänglich 8 Zyklen. Patienten, bei denen eine vollständige Remission (CR) gelang, beendeten die Therapie, während Patienten, die ein partielles Ansprechen oder einen Stopp der Krankheitsprogredienz zeigten, die Behandlung für 17 Zyklen fortsetzten. 2 Drittel der Patienten (n=180, 67%) hatten aggressive Lymphome, vornehmlich das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL; n=117), während 85 Patienten (31%) ein langsam wachsendes (indolentes) Non-Hodgkin-Lymphom aufwiesen (hauptsächlich follikuläre Lymphome, FL; n=82).

Eine objektive Reaktion wurde bei 46 von 124 Patienten (37%) mit aggressiven Lymphomen festgestellt, und 24 (19%) dieser Patienten erreichten eine vollständige Remission. Bei Patienten mit indolentem Lymphom wurden bei 42 von 67 Patienten (63%) objektive Reaktionen und bei 29 von 67 (43%) eine vollständige Remission beobachtet.

Nachhaltige Remissionen?

Die kompletten Remissionen scheinen nachhaltig zu sein, sagte Schuster. Bei einem medianen Follow-up von 6 Monaten seit Erreichen der Remission blieben 17 von 24 Patienten (71%) mit aggressivem Lymphom und 24 von 29 Patienten (83%) mit indolentem Lymphom krankheitsfrei. „Einige Patienten sind ohne weitere Therapie seit über einem Jahr in Remission“, kommentierte Schuster.

In der Subpopulation der 30 Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, betrug die objektive Ansprechrate 38,9%, und die Vollremission wurde bei 4 Patienten erreicht (22%). Diese Raten ähneln denen von Patienten mit aggressivem Lymphom, die bisher keine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, erklärte Schuster.

Er wies auch darauf hin, dass molekulare Tests bei einigen dieser Patienten gezeigt hätten, dass die zuvor verabreichten CAR-T-Zellen an Zahl zugenommen hatten. Dies deutet darauf hin, dass Mosunetuzumab nicht nur maligne B-Zellen abtöten kann, sondern auch dazu beitragen kann, die Wirkung der vorherigen CAR-T-Zelltherapie zu verstärken.

Auch Nachbehandlung mit Mosunetuzumab möglich

Schließlich stellte Schuster die Ergebnisse der Nachbehandlung mit Mosunetuzumab vor. Patienten, die eine Vollremission erreichten, stoppten die Behandlung. Kam es zu einem Rückfall, wurden sie erneut behandelt. Die dann folgenden Reaktionen ähnelten denen der Erstbehandlung. „Das ist bei den CAR-T-Zellen nicht zu beobachten“, sagte Schuster.

Die unerwünschten Ereignisse unter Mosunetuzumab seien mit denen unter der CAR-T-Zelltherapie vergleichbar gewesen: ein zumeist mildes Zytokin-Freisetzungssyndrom bei 29% der Patienten und neurologisch-toxische Effekte, die bei 4% der Patienten als mittelschwer eingestuft wurden.

Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass „mit Mosunetuzumab bei Patienten mit therapierefraktären B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen und schlechter Prognose eine lang anhaltende Antwort bei einem gut tolerablen Sicherheitsprofil gelingt. Besonders interessant sind dauerhafte Vollremissionen bei Patienten, deren Lymphome nach einer CAR-T-Zelltherapie weiterhin progredient sind“, so Schuster.

Alternative zu CAR-T-Zelltherapie?

Dr. Peter Martin, Leiter des Lymphom-Programms am Weill Cornell Medical College und dem New York Presbyterian Hospital, zeigte sich von diesen neuen Daten begeistert: „Es ist immer eine gute Nachricht, wenn wir etwas finden, dass das Potenzial hat, Leben zu retten.“

 
Es ist immer eine gute Nachricht, wenn wir etwas finden, dass das Potenzial hat, Leben zu retten.  Dr. Peter Martin
 

„Je mehr Optionen wir bei Patienten mit Lymphomen haben, desto besser“, sagte er gegenüber Medscape. „Es wird immer Situationen geben, in denen der eine Ansatz besser sein könnte als der andere. Ich glaube, bispezifische Antikörper haben gute Chancen auf eine weit gefasste Zulassung beim bereits behandelten DLBCL. Außerdem denke ich, dass bispezifische Antikörper in vielen Zentren nach einer CAR-T-Zelltherapie am häufigsten verwendet werden, und dass Personen, die keine Kandidaten für CAR-T-Zellen sind oder sie aus irgendeinem Grund nicht erhalten können, von diesem neuen Ansatz profitieren können.“

Weitere bispezifische Antikörper in Studien

Dr. Laurie Sehn, Onkologin an der University of British Columbia im kanadischen Vancouver und Vorsitzende der Lymphoma Tumor Group sowie Mitherausgeberin der ASH-Zeitschrift „Blood“, kommentierte ebenfalls für Medscape: Auch sie hält die neuen Daten für spannend und wies darauf hin, dass dieses Abstract für den „großen Saal“ ausgewählt worden sei. Sie findet die Erfahrungen mit den 30 Patienten, die bereits eine CAR-T-Zelltherapie erhalten hatten, interessant. „Diese Patientengruppe hat keine anderen Aussichten auf einen dauerhaften Benefit. Mosunetuzumab ist eindeutig klinisch aktiv und ruft ermutigende Reaktionen hervor.“

Sehn betonte, dass die im Rahmen der Medikation aufgetretene Toxizität „weitaus geringer ausfiel“ als bei den CAR-T-Zellen, und das Risiko eines schwerwiegenden Zytokin-Freisetzungssyndroms und einer neurologischen Schädigung „sehr gering“ sei.

 
Ich denke, … dass Personen, die keine Kandidaten für CAR-T-Zellen sind oder sie aus irgendeinem Grund nicht erhalten können, von diesem neuen Ansatz profitieren können. Dr. Peter Martin
 

Es gibt noch einige andere neue Produkte, die diesen bispezifischen Ansatz nutzen, sagte Sehn. Ein Beispiel sei Regenerons REGN1979, das als ebenfalls bispezifischer Antikörper gegen CD20 und CD3 auch in einer klinischen Studie bei therapierefraktären oder rezidivierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht werde. Daran sind auch Patienten beteiligt, die zuvor mit CAR-T-Zellen behandelt wurden.

Wie könnte die klinische Anwendung aussehen?

Auf Nachfrage von Medscape antwortete Schuster, dass die erste Anwendung von Mosunetuzumab bei Patienten erfolgen sollte, die bereits eine CAR-T-Zelltherapie versucht hatten und die darauf entweder nicht angesprochen haben oder bei denen die Krankheit rezidiviert war – beim Lymphom trifft dies auf etwa 2 Drittel der Patienten zu. Diese Patientengruppe hat einen bislang unbefriedigten Behandlungsbedarf, und der Weg über diese Indikation könnte die schnellste Möglichkeit für eine Zulassung sein.

Dr. Gary Schiller von UCLA Health, der das Pressebriefing moderierte, stimmte ihm zu und meinte, eine Markteinführung sei so schnellstens möglich, da nur eine klinische Phase-2-Studie in dieser speziellen Patientengruppe erforderlich sei. Aber dies wäre wahrscheinlich nur der erste Einsatz für dieses Produkt. Danach wäre es möglich, den Ansatz auf eine breitere Patientenpopulation auszudehnen, fügte er hinzu.

Eine weitere Anwendung für Mosunetuzumab wäre die Verbesserung der CAR-T-Zell-Antwort durch ein Umdirigieren der CAR-T-Zellen auf andere Antigene ohne zusätzliche Genomeditierung, so Schuster. Es gehe hier darum, zuvor verabreichte CAR-T-Zellen, die ihre Funktionsfähigkeit verloren haben, „wiederzubeleben“.

Es handle sich um einen Chemotherapie-freien Ansatz, betonte Schuster. „Bei Patienten, die nicht viele Chemotherapien hatten, kann man einen Anstieg der T-Zellzahl beobachten.“

Mosunetuzumab stimuliere und stärke T-Zellen, es könnte somit auch als Vorbehandlung oder als Brücke für eine CAR-T-Zelltherapie nützlich sein, sagte Schuster. Ein Einsatz wäre vor der CAR-T-Zelltherapie oder ebenso nach einer CAR-T-Zelltherapie möglich, da in beiden Fällen die Antwort verstärkt werden könnte.

„Größere, randomisierte Studien sind erforderlich, um diese vielversprechenden ersten Daten weiter zu bestätigen und um festzustellen, ob der Behandlungseffekt von Mosunetuzumab größer ist, wenn es zu einem früheren Zeitpunkt im Rahmen der Lymphomtherapie oder besser in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt wird“, fügte er hinzu.

Laut Genentech werden Mosunetuzumab und ein weiterer bispezifischer Antikörper, CD20-TCB, in einem aussagekräftigen klinischen Entwicklungsprogramm bei aggressiven und indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen evaluiert, und zwar sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Therapien.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.

 

Kommentar

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