Endlich Therapie bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) in Sicht – doch ganz problemlos ist das Medikament nicht

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

7. Januar 2020

Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) ist schon jetzt eine häufige chronische Erkrankung, in Zukunft wird sie noch stärker um sich greifen. Trotzdem fehlt bisher ein Medikament. Nun macht die Zwischenauswertung einer Phase-3-Studie Hoffnung: Mit Obeticholsäure, einer synthetischen Gallensäure, sind entscheidende Merkmale der Leberpathologie zurückgegangen. Forscher sind zuversichtlich, dass eine klinische Besserung folgen wird.

 
Mit Obeticholsäure wurden Fibrose, Krankheitsaktivität und Laborwerte signifikant reduziert. Prof. Dr. Zobair M. Younossi und Koautoren
 

„Mit Obeticholsäure wurden Fibrose, Krankheitsaktivität und Laborwerte signifikant reduziert. Längerfristig ist daher auch ein klinischer Nutzen für die Patienten zu erwarten“, schreiben die Autoren um Prof. Dr. Zobair M. Younossi vom Betty and Guy Beatty Center for Integrated Research (CIR) in Falls Church, USA [1].

Erfahrungen aus früheren Untersuchungen

Zum Hintergrund: Obeticholsäure ist ein synthetisches Analogon der Gallensäure Chenodesoxycholsäure und wirkt als starker und selektiver Agonist des Farnesoid-X-Rezeptors. Dieser Zellkernrezeptor reguliert wie ein Sensor die Homöostase von Gallensäuren. Liegt ein Überschuss vor, wird er aktiviert und gibt das Signal, den Abbau zu verstärken und die Biosynthese einzuschränken. Als Transkriptionsfaktor greift er außerdem entscheidend in den Glukose- und Lipidmetabolismus sowie Entzündungsprozesse ein.

Bereits in der Vorgängerstudie (FLINT) hat Obeticholsäure histologische Schlüsselparameter der NASH gebessert. Außerdem hat sie sich in der Behandlung der primären biliären Cholangitis bewährt, einer progressiven autoimmunen Lebererkrankung, und ist für diese Indikation schon zugelassen.

Solche positiven Erfahrungen lieferten die Grundlage für die Pionierstudie REGENERATE (Randomised Global Phase 3 Study to Evaluate the Impact on NASH with Fibrosis of Obeticholic Acid Treatment). Die jetzt publizierte erste Analyse nach 18 Monaten umfasst 931 Patienten, die randomisiert zu je einem Drittel täglich 25 mg oder 10 mg des Medikaments oder Placebo erhielten.

Neue Studie: 1 Endpunkt wurde erreicht

Die Erwartungen erfüllten sich zumindest für einen der beiden primären Studienendpunkte, einer Kombination aus 2 Bedingungen: Rückgang der Fibrose um wenigstens einen Stärkegrad, dabei keine Verschlechterung von NASH. Das bedeutete: Die Aufblähung der Hepatozyten durch eingelagertes Fett (Ballooning), die Entzündung von Leberläppchen und die Steatose durften nicht fortgeschritten sein. Dies traf auf 23% der Patienten mit der höheren und auf 18% mit der geringeren Dosierung, jedoch nur für 12% mit Placebo, zu.

Außerdem verringerten sich dosisabhängig die Transaminasen als Marker für Leberschäden. Dazu zählen die Alanin-Aminotransferase (ALT), die Aspartat-Aminotransferase (AST) und – als Hinweis für oxidativen Stress – die Gamma-Glutamyltransferase (GGT). 

Verfehlt wurde allerdings der 2. primäre Studienparameter. Demnach sollte kein Kennzeichen von NASH mehr nachweisbar sein und die Fibrose sich zugleich nicht verschlimmert haben. Dazu kam es jedoch nur bei wenigen Teilnehmern, ohne signifikanten Unterschied zwischen Verum und Placebo.

Sicherheitsbedenken geben „Anlass zur Sorge“

Bei knapp 2.000 Patienten war die Sicherheit geprüft worden. Fazit: Insgesamt wurde Obeticholsäure gut vertragen. Die häufigste unerwünschte Wirkung war Pruritus in dosisabhängiger Inzidenz, meist mild bis moderat ausgeprägt. Der Effekt trat bei 51% der Patienten mit 25 mg, bei 28% mit 10 mg und 19% mit Placebo auf.

Scherwiegende unerwünschte Ereignisse traten mit 11 bis 14% in allen 3 Gruppen mit ähnlicher Verteilung auf. Ähnlich war auch der Prozentsatz derer, die zum Zeitpunkt der Interimsanalyse die Behandlung abgebrochen hatten: nämlich jeweils rund ein Viertel.

Dass die Sicherheit von Obeticholsäure Anlass zur Sorge biete, vor allem für die Post-Marketing-Phase, betonen Prof. Dr. Mohammed Eslam von der Universität Sydney und seine Kollegen in ihrem begleitenden Kommentar [2]. Denn bei Therapien wegen primärer biliärer Cholangitis hatten sich 19 Todesfälle ereignet. Es bestehe jedoch der Verdacht, dass dies einer ungeeigneten Dosierung anzulasten sei, heißt es weiter.

Führt die LDL-Erhöhung zu höheren KHK-Risiken?

Ungünstig war weiterhin, dass mit Obeticholsäure die LDL-Werte im ersten Monat stiegen, mit der hohen Dosis zum Beispiel um rund 24 mg/dl. Deshalb erschien bei vielen Patienten der Beginn einer Statintherapie ratsam, so etwa bei rund der Hälfte in der Hoch-Dosis-Gruppe.

Wie Eslam und seine Koautoren anmerken, könnte die beobachtete Fibrose-Reduktion also wenigstens teilweise den Statinen zu verdanken sein, da ja mehr Verum- als Placebo-Patienten damit behandelt wurden.

Ein weiterer Kritikpunkt: Fettleber-Erkrankungen sind sowieso schon stark gehäuft mit kardiovaskulären Störungen assoziiert, sie stellen sogar die Haupttodesursache bei diesen Patienten dar. Eine weitere Risikosteigerung durch erhöhtes LDL würde die vorteilhaften Effekte der Obeticholsäure zunichtemachen.

Kein relevanter Benefit beim Körpergewicht

Alle Teilnehmer der noch laufenden Studie stammen aus 332 Therapiezentren in 20 Ländern weltweit. Ihre NASH-Erkrankung war histologisch per Biopsie bestätigt worden, die Steatohepatitis hatte einen Aktivitätswert von 4 oder mehr erreicht. Zugleich lag eine Fibrose vor, entweder in den Stadien F2 oder F3 ohne Komorbidität (der Höchstwert 4 entspricht einer Zirrhose). Oder aber es war erst F1 erreicht, begleitet allerdings von wenigstens einer Erkrankung wie Fettleibigkeit mit BMI über 30, Typ 2-Diabetes oder erhöhten Leberenzymen.

Alle 3 Monate erfolgte eine Bestimmung von Laborwerten und Körpergewicht. Die mit Obeticholsäure behandelten Patienten nahmen von ursprünglich 95 kg im Mittel knapp 2% ab – so wenig, dass dies nach Ansicht der Wissenschaftler kaum zur Besserung beigetragen haben dürfte. Denn erst eine Reduktion um 8 bis 10% vermag nicht nur die Steatose, sondern auch die Fibrose rückgängig zu machen.

Die Histologie als Surrogatparameter für den klinischen Erfolg

„Die unseres Wissens erste positive Phase-3-Studie zu einem NASH-Medikament stellt einen Meilenstein in der Therapie dieser immer häufigeren Leber-Erkrankung dar“, schreiben Younossi und seine Kollegen. Für bedeutsam halten sie vor allem den antifibrotischen Effekt, weil er erfahrungsgemäß der Auflösung von NASH vorangehe.

 
Die unseres Wissens erste positive Phase-3-Studie zu einem NASH-Medikament stellt einen Meilenstein in der Therapie dieser immer häufigeren Leber-Erkrankung dar. Prof. Dr. Zobair M. Younossi und Koautoren
 

In einer Post-hoc Analyse hatte sich das bereits bestätigt. Wie Eslam und seine Koautoren ergänzen, sei es aus diesem Grund üblich, NASH-Patienten mit ausgeprägter Fibrose in Medikamentenstudien aufzunehmen. Das feingewebliche Bild der Leber werde dann als Surrogatparameter für den klinischen Erfolg gewertet und auch von den Behörden akzeptiert, um das Prüfungsverfahren zu beschleunigen.

Die Begründung: Am Resultat der mikroskopischen Untersuchung lässt sich die Prognose ablesen. Je schwächer die Steatohepatitis, speziell die Fibrose, um so seltener treten Komplikationen auf und umso länger ist das Überleben ohne Transplantation.

Allgemein haben NASH-Patienten ein fast 65 Mal höheres Risiko, an einer Lebererkrankung zu sterben als Gesunde, und ein fast 3 Mal höheres Risiko bei der Gesamtmortalität.

Ob Obeticholsäure diese Raten senken und die Progression der Zirrhose bremsen kann, ohne die Sicherheit der Patienten zu gefährden, wird jedoch erst am Ende der Studie, nach einer Beobachtungszeit von mindestens 4 Jahren feststehen.

NASH-Therapie – ein milliardenschwerer Markt

„Die Daten werden wahrscheinlich zur ersten Zulassung einer NASH-Therapie führen“, spekulieren die Kommentatoren. Als Stärken der Studie nennen sie die strenge Einhaltung des Protokolls und die Auswertung der Biopsien durch zwei voneinander unabhängige Pathologen.

Zugleich verweisen sie auf das Potential, das einem Arzneimittel wie Obeticholsäure zukommen würde: Bis zu einem Fünftel der Menschen mit nicht-alkoholischer Fettleber (deren Prävalenz: ein Viertel der Weltbevölkerung) entwickelt eine NASH. Die wiederum geht bei 10% bis 20% in eine höhergradige Fibrose über. Weitere mögliche Folgen sind eine Zirrhose und ein epatozelluläres Karzinom. Modellrechnungen zufolge werden Leberkrankheiten im Endstadium als Folge von NASH in den beiden nächsten Jahrzehnten um das 2- bis 3-Fache zunehmen.

 
Die Daten werden wahrscheinlich zur ersten Zulassung einer NASH-Therapie führen. Prof. Dr. Mohammed Eslam und Koautoren
 

Zwar lässt sich eine Fettleber gut behandeln durch Lebensstiländerungen, sprich Diät und Sport. Jedoch gelingt es den wenigsten Patienten, genügend abzunehmen, und falls doch, können sie den Erfolg kaum halten.

„Deshalb ist es nicht überraschend, dass die Pipeline möglicher NASH-Wirkstoffe förmlich explodiert. Im Jahr 2018 wurden mehr als 300 Substanzen klinisch getestet“, berichten Eslam und seine Ko-Autoren. Der Markt für zugelassene Medikamente gegen NASH werde auf 20 bis 35 Milliarden US-Dollar im Jahr 2025 geschätzt.

 

Kommentar

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