MEINUNG

KHK: Wie die ISCHEMIA-Studie kardiologisches Wissen revidiert – und warum nicht alle Patienten zur Angiographie sollten

John M. Mandrola

Interessenkonflikte

21. September 2009

Dies geht an Dr. Bernard Lown: Wir hätten auf Sie hören sollen. Sie stehen jetzt nicht mehr allein da mit Ihrer Meinung. Es dauerte zwar über 40 Jahre, aber auf dem AHA-Kongress 2019 (American Heart Association) haben wir erfahren, dass Sie Recht damit hatten, als Sie empfahlen, „nicht mehr alle Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit direkt zur Herzangiografie anzumelden“.

ISCHEMIA-Studie: Kein besseres Outcome durch Angiografien

Die ISCHEMIA-Studie zeigte, dass ein invasives Vorgehen bei KHK-Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Ischämie einen kombinierten Endpunkt (Myokardinfarkt plus kardiovaskulär bedingter Tod plus Klinikaufenthalt wegen instabiler Angina oder Herzinsuffizienz plus Herzstillstand) im Vergleich zu einem konservativen medikamentösen Ansatz ohne initiale Angiografie nicht signifikant verringert. Auch die harten Endpunkte Myokardinfarkt, kardiovaskulär bedingter Tod und Tod aus jeglicher Ursache differierten in den Behandlungsarmen nicht.

Die Studie hat eindeutige Ergebnisse geliefert und wird das bislang übliche Vorgehen in der Kardiologie verändern. Es zeigt zudem der Gesellschaft einen wichtigen neuen Weg zum Verständnis atherosklerotischer Herzerkrankungen auf.

Auch schon früher haben Studien gezeigt, dass sich das Risiko für Myokardinfarkt und Tod nicht signifikant reduziert, wenn man zusätzlich zur optimalen medikamentösen Therapie bei einer stabilen KHK noch invasiv vorgeht. Es ist wichtig, sich daran zu erinnern, weil es die Glaubwürdigkeit dieses Nullresultates unterstreicht.

Für die ISCHEMIA-Studie wurden Patienten mit signifikanter KHK rekrutiert. Es wird sicher Diskussionen über die Schwere ihrer ischämischen Probleme geben, aber man sollte sich nicht verrückt machen lassen. In der klinischen Praxis sind es genau solche Patienten, die man zum Herzkatheter schickt – und revaskularisiert.

Hochwertige Studie – deutliche Ergebnisse

Dr. Sanjay Kaul vom Cedars Sinai in Los Angeles schrieb mir in einer E-Mail, dass in der ISCHEMIA-Studie nur sehr wenige Daten fehlten und angesichts einer Crossover-Rate von nur 23% die Studiendurchführung gelungen sei. Er meinte, dass die beobachtete primäre Endpunktrate von 15,5% nahe an der erwarteten Rate von 14% läge, was für die Aussagekraft des Nullresultates spräche.

 
Die ISCHEMIA-Studie zeigte, dass ein invasives Vorgehen bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Ischämie einen kombinierten Endpunkt (...) im Vergleich zu einem konservativen medikamentösen Ansatz ohne initiale Angiografie nicht signifikant verringert. John M. Mandrola
 

Die Crossover-Frage ist dabei entscheidend. Dass nämlich (nur) 23% der Patienten in den Interventionsarm wechselten, bedeutet auch, dass über 3 Viertel der Patienten mit einer signifikanten Ischämie und einer dokumentierten KHK im medikamentösen Therapiearm es nicht taten. Dieser Umstand hat eine große gesellschaftliche Bedeutung.

Man multipliziere nur die 0,75 (die 3 Viertel) mit der Zahl der Patienten, die mit einem Krankheitsbild, das dem der ISCHEMIA-Studienteilnehmer ähnelt, in den vergangenen Jahrzehnten mit einer perkutanen Koronarangioplastie (PCI) behandelt oder operiert wurden. Das ist schlichtweg atemberaubend.

Es ließ sich in der ISCHEMIA-Studie offenbar auch kein Behandlungseffekt nachweisen, der vom Schweregrad der KHK, vom Ausgangsniveau der Ischämie oder sogar von einer RIVA-Stenose abhängig war. Die verantwortliche Prüfärztin Dr. Judith Hochman von der NYU School of Medicine wies in der Pressekonferenz darauf hin, dass Patienten mit einer Dreigefäßerkrankung eine höhere Rate an kardiovaskulären Ereignissen aufweisen als Patienten mit einer Eingefäßerkrankung. Aber: „Trotzdem zeigte sich kein Vorteil für den invasiven Ansatz.“ Man sollte diesen Satz ruhig 2 Mal lesen.

Kreuzung der Endpunktkurven nur ein statistisches Rauschen

Hochman sprach bei der Präsentation ihrer Studie auch die höheren frühen Ereignisraten (meist aufgrund von Myokardinfarkten) im invasiven Arm an, die im späteren Follow-up von niedrigeren Werten abgelöst wurden. Auch in den sozialen Medien wurde dieser Punkt verstärkt diskutiert.

Ich halte das für reine Ablenkung. Das zentrale Ergebnis der Studie ist, dass weder der primäre Endpunkt noch ein harter Endpunkt überhaupt ein Signifikanzniveau erreicht hat. Die Vorstellung, dass eine längere Nachbeobachtung bei ISCHEMIA dem invasiven Ansatz Auftrieb bescheren würde, wäre vielleicht überzeugender, wenn das Langzeitüberleben in der COURAGE-Studie nicht auch schon so unentschieden ausgefallen wäre.

Und außerdem: In der ISCHEMIA-Studie war die Definition eines periprozeduralen Myokardinfarktes so gewählt, dass sie den invasiven Arm begünstigte. Bereits in der alten COURAGE-Studie war ein CK-MB-Wert von mehr als dem 3-Fachen des oberen Normalwertes als Schwellenwert für den periprozeduralen Myokardinfarkt gewählt worden, wie mir Dr. William Boden vom Veterans Affairs New England Healthcare System, sagte. Er verwies auch auf die vielen Verbesserungen bei der PCI in der letzten Dekade, die das Verfahren sicherer machen sollten. Trotzdem setzten die ISCHEMIA-Forscher den Schwellenwert für einen periprozeduralen Myokardinfarkt bei der PCI auf das 5-Fache des oberen Normalwertes oder auf einen Troponinspiegel vom 35-Fachen des oberen Normalwertes hinauf.

Lebensqualität bei ISCHEMIA Bias-anfällig

Und die Lebensqualität? Die Patienten zeigten „unter dem invasiven Ansatz eine signifikante dauerhafte Verbesserung bei der Angina-pectoris-Kontrolle und der Lebensqualität, wenn sie tägliche, wöchentliche oder monatliche Angina-Beschwerden hatten“, lautet das Fazit des ISCHEMIA-Berichts über die Lebensqualität.

Ich fordere aber nochmals dazu auf, sich damit nicht blenden zu lassen. Die mithilfe einer Schein-Prozedur kontrollierte ORBITA-Studie belegte die Wirksamkeit des Placebo-Effektes bei interventionellen Verfahren. Der Fairness halber sollte erwähnt werden, dass den Untersuchern der ISCHEMIA-Studie bei ihren Planungen zum Studiendesign die ORBITA-Ergebnisse noch nicht vorlagen. Doch ab jetzt werden wohl verblindete Studien erforderlich sein, um Rückschlüsse auf die Linderung eines subjektiven Symptoms wie die Angina pectoris zu gestatten.

„Fühlen“ wir ein Risiko, das nicht vorhanden ist?

In einer weiteren E-Mail brachte Dr. David Brown von der Washington University in St. Louis eine der zentralen Erkenntnisse aus der ISCHEMIA-Studie auf den Punkt: „Die Ergebnisse zeigen einmal mehr, dass es vergebliche Liebesmüh ist, den Marker einer Krankheit anstelle der Krankheit selbst zu behandeln.“

 
Fachgesellschaften schließlich sollten die Resultate in einer öffentlichen Kampagne verbreiten, um der Gesellschaft die Angst vor der chronischen stabilen KHK zu nehmen. John M. Mandrola
 

Das ist es, was uns Lown gelehrt hat: Die fokale Stenose ist der Marker der systemischen Erkrankung Atherosklerose. Vor ISCHEMIA besagten alle Studien, dass die Behandlung fokaler Stenosen zu keinem verbesserten Outcome führt. Aber es blieb die Vorstellung, dass krankere Patienten mit stärkeren Beschwerden und ausgeprägteren Ischämien von einer Revaskularisierung profitieren würden.

Hier spielt auch die kognitive Dissonanz eine Rolle: Während ein Teil unseres Gehirns die Daten verstehen kann, lässt ein anderer Teil nicht von der Vorstellung einer innerlich rauen, knorrigen und stark verengten Koronararterie ab. Menschen fühlen ein Risiko.

Deshalb ist die ISCHEMIA-Studie so bedeutsam. Sie zeigt, dass eine Therapie, welche die Systemerkrankung behandelt, gut funktioniert. Lebensstiländerungen, eine basale Herzmedikation und Rauchentwöhnung richten sich sämtlich gegen die Atherosklerose als Systemerkrankung:  Über 95% dieser älteren Patienten mit einer signifikanten Koronarerkrankung lebten nach einem durchschnittlichen Follow-up von über 3 Jahren noch.

Die Grunderkrankung kontrollieren statt sofort revaskularisieren

Die Gefäßblockade ist keine Zeitbombe in der Brust. Die deutlichen Befunde in ISCHEMIA zeigen kombiniert mit den bisherigen Ergebnissen, dass das Bild vom verstopften Rohr bei der Behandlung der stabilen KHK falsch war. Ärzte müssen daran mitarbeiten, dieses Bild wieder aus den Köpfen der Öffentlichkeit zu bekommen.

 
Die Ergebnisse zeigen einmal mehr, dass es vergebliche Liebesmüh ist, den Marker einer Krankheit anstelle der Krankheit selbst zu behandeln. Dr. David Brown
 

Bei Patienten wie denen aus der ISCHEMIA-Studie sollte mit einer optimalen medikamentösen Behandlung einschließlich einer Änderung des Lebensstils begonnen werden. Die ISCHEMIA-Ergebnisse bedeuten nicht, dass Stents und Operationen keine Rolle mehr spielen, sondern dass die meisten Patienten mit diesem ersten Behandlungsansatz, der sich der Grunderkrankung widmet, gut zurechtkommen.

Die Studienergebnisse sollten in Entscheidungshilfen einfließen und auf den Prüfstand gestellt werden. Fachgesellschaften schließlich sollten die Resultate in einer öffentlichen Kampagne verbreiten, um der Gesellschaft die Angst vor der chronischen stabilen KHK zu nehmen.

Die Erkenntnis: Teure RCTs sparen im Gesundheitssystem letztendlich viel Geld

Die letzte Lektion aus ISCHEMIA weist über die Kardiologie hinaus. Die Studie betont den entscheidenden Wert randomisierter kontrollierter Studien, die durchgeführt werden müssen, bevor Vorstellungen in Stein gemeißelt sind. Wenn ein Verfahren bereits seit Jahrzehnten etabliert ist, ist es zu spät. Solche Studien können teuer sein, aber auf lange Sicht sparen sie sicher Geld ein.

Für meinen Freund Dr. Vinay Prasad, Onkologe an der Oregon University, ist die randomisierte kontrollierte Studie der größte medizinische Fortschritt unserer Generation. Die Ergebnisse der ISCHEMIA-Studie geben ihm da Recht.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

Kommentar

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