Warum eine Pandemie wie die „Spanische Grippe“ auch heute noch droht – und wie sich die Impfstoff-Forschung dagegen wappnet

Dr. Angela Speth

Interessenkonflikte

27. Dezember 2019

Die nächste Grippe-Pandemie wird kommen – das scheint nach den bisherigen Erfahrungen sicher zu sein. Ungewiss ist nur der Zeitpunkt. Mit wachsendem Wissen zur Bedrohung ist gerade in jüngster Zeit die Suche nach universellen Impfstoffen in eine heiße Phase eingetreten. Ein Übersichtsbeitrag in JAMA zeigt, wo die Forschung derzeit steht [1].

 
In Deutschland zum Beispiel haben wir das Manko, dass nur noch wenige Gruppen an Universitäten und Instituten daran forschen. PD Dr. Thorsten Wolff
 

„Alle 10 bis 40 Jahre ereignen sich durch virale Veränderungen Influenza-Ausbrüche, die globale Dimensionen erreichen“, so PD Dr. Thorsten Wolff, Leiter des Fachgebiets Influenza am Berliner Robert-Koch-Institut, im Gespräch mit Medscape. „Die Viren der Grippesaison wandeln sich kontinuierlich, so dass die Impfstoffe jährlich angepasst werden müssen.“ Ein universeller Impfstoff sei also dringend notwendig, aber bis dahin würden sicherlich noch einige Jahre vergehen. „In Deutschland zum Beispiel haben wir das Manko, dass nur noch wenige Gruppen an Universitäten und Instituten daran forschen“, ergänzt Wolff.

Schreckgespenst und Horrorszenario – die Spanische Grippe von 1918

Inbegriff einer Influenza-Pandemie ist bis heute die Spanische Grippe des Jahres 1918. Damals sei weltweit jeder 5. Mensch erkrankt, und schätzungsweise 50 bis 100 Millionen Menschen seien gestorben, berichtet die JAMA-Journalistin Jennifer Abbasi. Spätere Pandemien verliefen vergleichsweise glimpflich: 1957 und 1968 wurden jeweils etwa eine Million Todesfälle registriert, und knapp 300.000 waren es bei der Schweinegrippe des Jahres 2009.

Bisher konzentrierte sich die Entwicklung von Impfstoffen hauptsächlich auf die saisonale Grippe. Deren Verursacher sind Viren, die bereits unter Menschen grassieren, während Pandemien ihren Ursprung meist in Tieren haben – in Vögeln oder Schweinen. In deren Zellen kommt es zu Veränderungen der Erreger, so dass sie die Fähigkeit gewinnen, auf Menschen überzuspringen. Ihre Virulenz kann sich ebenfalls verändern.

Auch heutzutage würde sich laut Abbasi ein ähnlich virulenter Stamm wie bei der Spanischen Grippe trotz aller medizinischen Fortschritte verheerend auswirken, weil die Menschheit ja seitdem enorm gewachsen, zudem geographisch und ökonomisch viel stärker vernetzt sei.

Modellrechnungen legen nahe, dass 33 Millionen Menschen innerhalb der ersten Monate ums Leben kämen – in jener Zeitspanne ungefähr, die zur Herstellung einer Vakzine nötig ist. Weitere Millionen Tote würden folgen, bevor Impfkampagnen weltweit umsetzbar wären.

Influenzaviren unterlaufen den Impfschutz durch ständigen Wandel

Doch wie sollte man dieser dauernden Gefahr begegnen? Schon die saisonalen Impfungen – die bevorzugte Injektion inaktivierter Erreger ebenso wie das seltener angewandte Nasenspray mit lebenden attenuierten Viren – lassen zu wünschen übrig.

„Grippe-Impfstoffe sind fehleranfällig, weil die Viren außerordentlich wandlungsfähig sind und ihre Gensegmente frei kombinieren können“, erläutert Wolff. Hinzu kommt, dass die Oberflächenmoleküle trotz aller Veränderungen funktionsfähig bleiben.

 
„Grippe-Impfstoffe sind fehleranfällig, weil die Viren außerordentlich wandlungsfähig sind und ihre Gensegmente frei kombinieren können. PD Dr. Thorsten Wolff
 

Bisher ist die Extrapolation aus der vorigen Saison ein gängiges Verfahren. Wolff zufolge würden WHO-Experten permanent zirkulierende Grippeviren analysieren und im Februar Impfstoff-Empfehlungen für die Nord- und Südhalbkugel aussprechen. Die Europäische Arzneimittelagentur EMA passt die vorhandenen Impfstoffe entsprechend an, woraufhin pharmazeutische Unternehmen mit ihrer Produktion starten.

Die mangelhafte Wirksamkeit trägt zur Impfmüdigkeit bei

Leider treffen saisonale Vorhersagen manchmal nicht ins Schwarze. Selbst wenn die Stämme stimmen, kann eine Antigen-Drift mit geringfügigen Abweichungen stattgefunden haben. Und die gängige zeitaufwendige Züchtung in Eiern verschärft das Problem, weil sie Mutationen begünstigt.

So verwundert es nicht, wenn die Effektivität sogar in guten Jahren nur bei ungefähr 60% lag, in schlechten fiel sie auf 10%. Und es verwundert ebenfalls nicht, dass rund die Hälfte der Teilnehmer in einer Umfrage der National Foundation for Infectious Diseases angab, sich dieses Jahr keine Spritze geben zu lassen.

Dabei wird der Tribut der saisonalen Epidemien allgemein unterschätzt. Nach einer Mitteilung der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) erkrankten allein in den USA im Winter 2017/18 schätzungsweise 49 Millionen Menschen. Von ihnen mussten 960.000 stationär behandelt werden, und 79.000 starben.

Einer WHO-Information zufolge liegt die Zahl der Grippetoten bei weltweit rund 650.000 jährlich, in Deutschland betrug sie rund 25.000 in der ungewöhnlich heftigen Saison 2017/18. „Die Wirksamkeit der Impfstoffe könnte besser sein. Zudem halten die meisten Menschen ihr persönliches Risiko für gering, so dass sich zu wenige impfen lassen“, resümiert Wolff.

Mit ausgeklügeltem Moleküldesign Impfstoffe optimieren

Ideal wäre ein Impfstoff, der saisonale wie pandemische Grippe-Erkrankungen verhindert, und zwar möglichst lebenslang. Vorerst erscheint realistisch, was das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) in einem aktuellen Strategiepapier vorsieht: nämlich alle Altersgruppen zumindest für ein Jahr gegen Influenza A-Viren zu immunisieren. Den Weg könnten medizinische Fortschritte ebnen, etwa im Moleküldesign. Methoden wie die Kryoelektronenmikroskopie erlauben es, Proteine in ihrer Struktur zu optimieren.

Damit nun wollen die Forscher auch Infektionen durch pandemische Stämme vorbeugen, die ja aus relativ starken, abrupten Mutationen entstehen, den Antigen-Shifts entstehen.

Deshalb richten sie den Fokus auf hoch konservierte Oberflächenstrukturen der Viren, um kreuzreagierende Antikörper zu erzeugen, die mehrere Subtypen erkennen.

Kopf vor Stiel – diese Präferenz gerät bei Hämagglutinin ins Wanken

Im Zentrum steht Hämagglutinin, mit dem die Erreger an die Rezeptoren der Wirtszelle binden und die primäre Antikörperantwort auslösen. Mit seinem großen, vorstehenden Kopf und dem kleineren Stiel erinnert die 3D-Raumstruktur des Proteins an ein Broccoli-Röschen. Bisher drehten sich die Arbeiten hauptsächlich um den stark immunogenen Kopf, wie Abbasi berichtet.

Da er jedoch den Nachteil hat, sehr variabel zu sein, gerät neuerdings auch der Stiel des Proteins in den Fokus, der zwar eine schwächere Immunantwort induziert, aber stabiler ist. So haben Forscher aus New York kürzlich eine Phase 1-Studie zu Impfstoffen veröffentlicht. Ihre Vakzine entstand aus dem Stiel des Hämagglutinins eines menschlichen Influenzavirus und aus den Köpfen des Hämagglutinins vieler verschiedener tierischer Influenzastämme.

Bisher hat nur eine Vakzine die Phase 3 erreicht

Der vom NIAID entwickelte Impfstoff H1ssF_3928, der jetzt in eine Phase 1-Studie eintritt, meidet den Hämagglutinin-Kopf vollständig. Er besteht aus Hämagglutininstrünken, bestückt mit einem Ferritinnanopartikel aus Helicobacter pylori. Wird das Immunsystem nicht durch die Köpfe abgelenkt, provozieren die Stiele eine erhebliche Reaktion gegen alle Influenza A-Viren der Gruppe 1.

Da gleichzeitig ein ähnlicher Prototyp gegen Influenza A-Viren der Gruppe 2 entwickelt wurde, besteht die Hoffnung, beide Kandidaten zu vereinen. Eine umfassend schützendes Influenza B-Vakzine könnte möglicherweise in einer separaten Impfung appliziert werden.

„Leider haben bisher zu wenige Kandidaten die klinischen Tests erreicht“, bedauert Wolff. Am weitesten fortgeschritten ist Biond-Vax Pharmaceuticals M-001, ein rekombinantes Protein, in dem 9 weitgehend konservierte Peptide von Influenza A- und B-Stämmen kombiniert worden sind. Es ruft nicht nur B-Zellen auf den Plan, sondern auch T-Zellen, die immer mehr das Interesse auf sich ziehen.

Zur Erklärung: Eine Studie liefert Hinweise, dass ältere Menschen durch diese Reaktion gegen einen Stamm gefeit waren, der erst 3 Jahre später entstand. Ergebnisse einer europäischen Phase 3-Studie werden Ende 2020 erwartet.

Macht Neuraminidase dem Hämagglutinin als Antigen Konkurrenz?

Neben der Dominanz des Hämagglutinins ist das Potenzial eines anderen Oberflächenproteins eventuell verkannt worden, nämlich der stärker konservierten Neuraminidase. Tierversuche haben kürzlich gezeigt: Mit einem viralen Vektor übertragen führt Neuraminidase als Antigen zu einem ähnlich guten Antikörperschutz wie Hämagglutinin.

Wie Wolff erläutert, habe die EU außerdem Projekte gefördert, bei denen Adeno-assoziierte Viren als Vektoren für Antigene wie Hämagglutinin genutzt würden. Im Tierversuch entstehen damit Antikörper, die Fc-Gamma-Rezeptoren etwa auf Makrophagen aktivieren und so zytotoxische Vorgänge auslösen. Da sich die Antikörper gegen den Hämagglutinin-Stiel richten, hofft man auf einen Schutz gegen eine ganze Palette an Virusstämmen.

Mit einer breiten Wirksamkeit ließe sich womöglich das immunologische Imprinting angehen, auch „antigene Ursünde“ genannt. Nach dieser Hypothese drückt der erste Influenzastamm, mit dem man in Kontakt kommt, entweder durch natürliche Exposition oder Impfung, dem Immunsystem seinen Stempel auf, so dass es andere Stämme gar nicht oder nur schlecht abwehren kann.

Um diese Prägung in frühen Lebensjahren aufzuklären, finanziert das NIAID große epidemiologische Studien, denn gerade Kinder profitieren von einer Immunisierung am meisten.

Impfstoffe sind nur ein Aspekt der Pandemieplanung

Impfstoffe sind aber nur eine Strategie der Influenza-Bekämpfung; auch die Pandemieplanung gehört dazu. So hat die WHO kürzlich in ihrer Global Influenza Strategy bestimmt, für den Fall eines weltweiten Ausbruchs Vorräte an universellem Impfstoff für Entwicklungsländer bereitzuhalten. Denn deren Gesundheitspolitik konzentriert sich wegen ihrer begrenzten Ressourcen kaum auf Impfungen gegen Influenza, sondern eher gegen Krankheiten wie Masern, Typhus oder Polio.

Darüber hinaus sind – angestoßen durch medizinische Fortschritte und Erkenntnisse aus der Pandemie 2009 – Zusammenarbeit und Informationsaustausch intensiviert worden. Die Führungsrolle hat eine Initiative namens Global Funders Consortium for Universal Influenza Vaccine Development inne, ein Zusammenschluss von 20 großen internationalen Organisationen, darunter die WHO, das Sabin Vaccine Institut, die Bill and Melinda Gates Foundation, der britische Wellcome Trust und diverse nationale Gesundheitsbehörden.

Mit Partnerschaften werden globale Strategien angestrebt

So wollen die Gates Foundation und das philanthropisch ausgerichtete Flu Lab nach Angaben von Abbasi 7 Influenza-Projekte fördern, ausgewählt aus einem Pool von mehr als 200 Bewerbern. Ein Team widmet sich beispielsweise der etwas vernachlässigten Neuraminidase. Ein Ansatz zu T-Zellen greift Erkenntnisse zum HIV-Impfstoff auf, ein weiterer strebt stabile Hämagglutinin-Analoga an, und zwar durch Kombination von Strukturmodellen, atombasierter Simulation und maschinellem Lernen.

Andere Ideen verfolgt eine Kooperation des Flu Lab, des Center for Open Science und der Public Library of Science. Sie finanzieren und publizieren Forschungsergebnisse, die keine oder ungünstige Effekte ergeben haben, sowie kontrollierende Wiederholungsstudien. Grund ist die Besorgnis, ein Publikationsbias könnte die Sicht verfälschen.

Weiterhin müssen Lücken im Grundlagenwissen gefüllt werden, die einem schlagkräftigen Impfstoff entgegenstehen: Wie genau wird das Virus übertragen? Warum ist die Anfälligkeit für schwere Infektionen individuell so unterschiedlich? Zudem fehlt eine wichtige Voraussetzung: ein Biomarker, der anzeigt, wie effektiv ein Impfstoff-Anwärter schützt.

Millionen Dollar für eine sozioökonomische Verpflichtung

Kürzlich hat das NIAID 51 Millionen Dollar für ein Netzwerk von US-Forschungszentren bereitgestellt, das die Entwicklung einer universellen Influenza-Vakzine übernehmen soll – auch darin spiegelt sich die Einsicht in die Dringlichkeit wider. „Schon das Management der saisonalen Influenza bedeutet eine enorme sozioökonomische Herausforderung, erst recht gilt das für Pandemien“, stellt Wolff fest.

Schließlich könnte ein Impfstoff, der nur einmal im Leben oder zumindest nur alle 10 Jahre eine Injektion nötig macht, das vielleicht hartnäckigste Hindernis überwinden helfen – die Impfmüdigkeit. Experten sind überzeugt: Solche Verbesserungen könnten viele Menschen wachrütteln.
 

Kommentar

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