Sicherheitsbedenken in USA, aber nicht bei der EMA: FDA-Experten sind gegen Zulassung des Antiarrhythmikums Vernakalant

Interessenkonflikte

27. Dezember 2019

Ein Beratergremium der US Food and Drug Administration (FDA) hat mit 11 zu 2 Stimmen gegen die Empfehlung votiert, das Antiarrhythmikum Vernakalant (Brinavess®, Correvio International Sàrl) zur Kardioversion bei neu aufgetretenem Vorhofflimmern zuzulassen.

Es handelt sich um die 2. Ablehnung. Schon im Jahr 2008 hatte sich die FDA aus Sicherheitsgründen gegen die Zulassung ausgesprochen. Damals hatten die Berater der Arzneimittelbehörde jedoch noch eine deutlich positivere Empfehlung ausgesprochen.

Es scheint, dass die seitdem gesammelten Daten weitere Sicherheitsfragen aufwerfen. Es geht vor allem darum, dass bereits eine einzige Infusion zu einer schweren Hypotonie mit Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktion führen kann.

Einige Mitglieder des CRDAC (Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee), darunter auch Experten, die gegen die jetzige Zulassung gestimmt haben, sind trotzdem optimistisch. Sie äußerten die Hoffnung, dass sich durch weitere Untersuchungen spezielle Patientengruppen mit Vorhofflimmern identifizieren lassen, die von Vernakalant profitieren, ohne dass sie nennenswerte Nebenwirkungen zu befürchten haben.

Zulassung in Europa längst erteilt – mit Warnhinweisen

Bemerkenswert ist, dass Vernakalant in Europa schon länger zur Kardioversion des Vorhofflimmerns zugelassen ist – und dies, obwohl es eine Reihe anderer pharmakologischer Optionen gibt. Auch wurde das Pharmakon kürzlich in Kanada zugelassen. Allerdings ist man sich auch hier der Risiken bewusst.

Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat Warnhinweise in die Produktinformation aufgenommen. Sie weist auf die berichteten Fälle von schwerer Hypotonie während oder kurz nach einer Vernakalant-Infusion hin. Daher sollten bei den Patienten nach Ende der Infusion mindestens 15 Minuten lang die Vitalparameter kontinuierlich kontrolliert und ein Herzrhythmus-Monitoring durchgeführt werden. Weiterhin sollten die Patienten anschließend für 2 Stunden klinisch und per EKG engmaschig überwacht werden.

Bedenken bei US-Experten

„Wir erkennen den klinischen Bedarf nach einem solchen Medikament“, räumt der US-Experte Dr. Paul M. Ridker vom Brigham and Women's Hospital der Harvard Medical School in Boston ein. Er ist beratend für das CRDAC tätig.

 
Wir erkennen den klinischen Bedarf nach einem solchen Medikament. Dr. Paul M. Ridker
 

Die Ergebnisse der Sicherheitsstudie, die das Unternehmen Correvio der Kommission vorgestellt hat, seien „jedoch ziemlich grenzwertig“, sagt Ridker. Angesichts der negativen Sicherheitshinweise und der verfügbaren Alternativen für eine Kardioversion frage er sich, ob Vernakalant einen „erheblichen Fortschritt gegenüber anderen Optionen darstelle“. Ridker: „Im Moment bin ich davon nicht überzeugt“.

Die FDA-Vertreter gingen bereits skeptisch in das Abstimmungstreffen, wie aus einem zuvor verbreiteten Briefing-Dokument hervorging. Diskutiert wurde ein Fall von ventrikulärer Arrhythmie und kardiogenem Schock bei einem Patienten ohne offensichtliche strukturelle Herzerkrankung, der anschließend starb.

Ungedeckter Bedarf an Pharmaka zur Kardioversion

In der Wiedervorlage von Vernakalant bei der FDA wies das Unternehmen Correvio auf den großen, bislang nicht gedeckten Bedarf an Optionen zur medikamentösen Kardioversion beim Vorhofflimmern hin.

Zwar wurde Ibutilid in den USA bei neu auftretendem Vorhofflimmern oder -flattern zugelassen. Doch stellten sowohl das Unternehmen als auch das Gremium fest, dass das Medikament bei dieser Indikation nicht oft verwendet wird. Patienten mit neu einsetzendem Vorhofflimmern erhalten oft ohne Kardioversion Medikamente zur Frequenzregulierung. Oder die Ärzte wählen die elektrische Kardioversion, die logistisch aufwendig sein kann – inklusive Anästhesie und stationärem Aufenthalt.

Leitlinien zufolge sollen Amiodaron oral oder i.v. und Dofetilid, Flecainid und Propafenon oral verordnet werden. Doch seien diese Pharmaka alle nicht für neu aufgetretenes Vorhofflimmerns zugelassen, führt das Unternehmen aus.

Correvio hat seine Präinfusions-Checkliste, die vor jeder Infusion durchgegangen werden muss, zu einer der Hauptstützen ihres Antrags gemacht. Sie wurde entwickelt, um die Auswahl von Patienten für die Kardioversion mit Vernakalant zu erleichtern. Zu den Kontraindikationen zählen ein systolischer Blutdruck < 100 mmHg, eine schwere Herzinsuffizienz, eine Aortenstenose, eine schwere Bradykardie, ein Herzblock oder ein verlängertes QT-Intervall.

Reichen Sicherheitsmaßnahmen des Herstellers nicht aus?

Dr. Preston Dunnmon, Arzt bei der FDA, erklärte vor der Kommission, dass die Sicherheitsergebnisse aus dem SPECTRUM-Register, einer weiteren Säule, auf die sich die Wiedervorlage von Vernakalant stützt, „nicht beruhigend sind“.

 
Vernakalant hat relevante Schädigungen verursacht, die nicht zuverlässig vorhergesagt, verhindert und in manchen Fällen auch nicht behandelt werden können. Dr. Preston Dunnmon
 

Er bemängelte an dem Register einen wahrscheinlichen Selektionsbias und einen hohen Anteil an Patienten, die nicht prospektiv aufgenommen worden seien: 21% der Fälle wurden retrospektiv anhand von Dokumentationen bewertet.

Darüber hinaus „kann die erwähnte Präinfusions-Checkliste nicht zuverlässig vorhersagen, welche Patienten schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen unter Vernakalant erleiden werden“, kritisierte Dunnmon.

„Vernakalant hat relevante Schädigungen verursacht, die nicht zuverlässig vorhergesagt, verhindert und in manchen Fällen auch nicht behandelt werden können. Die elektrische Kardioversion und die medikamentöse Kardioversion mit Ibutilid können zwar auch zu unerwünschten Nebenwirkungen führen, doch sind diese vorübergehend und behandelbar“, ergänzte der Experte.

 
Nach meiner Einschätzung zeigt die Evidenz insgesamt, dass tödliche Nebenwirkungen bei dem Wirkstoff möglich sind. Dr. Julia B. Lewis
 

Viele Gremiumsmitglieder stimmten ihm zu. „Nach meiner Einschätzung zeigt die Evidenz insgesamt, dass tödliche Nebenwirkungen bei dem Wirkstoff möglich sind. Dabei handelt es sich um eine Krankheit, mit der man potenziell leben kann, und für die andere Behandlungen zur Verfügung stehen“, sagte Dr. Julia B. Lewis vom Vanderbilt Medical Center in Nashville, Tennessee, die den Vorsitz in der CRDAC-Kommission führte.

2 Experten befürworten die Zulassung

„Die Substanz eignet sich eindeutig zur Kardioversion bei Vorhofflimmern, wenngleich nur vorübergehend“, sagte Dr. John H. Alexander von der Duke University in Durham, North Carolina, der eines der beiden Gremiumsmitglieder war, welche die Empfehlung der Zulassung von Vernakalant befürworteten.

„Aber es gibt in einigen Patientengruppen eindeutig ernsthafte Sicherheitsfragen“, stimmte er zu. „Trotzdem haben mich die SPECTRUM-Daten eher beruhigt.“ Wahrscheinlich werde es eine Subpopulation mit geringem Risiko geben, für die Vernakalant eine wichtige Behandlungsoption darstellen könnte, was letztlich schwerer wiegen könne als „das relativ geringe Risiko einer schweren Komplikation“, meint Alexander.

 
[Es] muss noch mehr getan werden, um herauszufinden, wer die Patienten mit geringem Risiko sind, die von einer solchen Medikation profitieren würden. Dr. John H. Alexander
 

„Also muss noch mehr getan werden, um herauszufinden, wer die Patienten mit geringem Risiko sind, die von einer solchen Medikation profitieren würden.“

Dr. Matthew Needleman vom Walter Reed National Military Medical Center in Bethesda, Maryland, hatte ebenfalls für die Zulassung plädiert.

„Wir alle kennen Patienten mit normaler Ejektionsfraktion, die immer wieder unter symptomatischem Vorhofflimmern leiden, aber schnell wieder herauskommen und dann normal weiterleben. Eine solche weitere Option zu haben, wäre nach meiner Meinung für eine sehr ausgewählte Patientengruppe vorteilhaft“, meinte Needleman.

Kritik an der Präinfusions-Checkliste des Herstellers

Die Anwendung der Präinfusions-Checkliste und andere mögliche Wege, Patienten mit einem niedrigen Risiko für Vernakalant zu identifizieren, könnten aber auch nach hinten losgehen, warnte Kommissionsmitglied Dr. John M. Mandrola, Baptist Medical Associates, Louisville, Kentucky, und Kardiologie-Blogger für Medscape.

Die FDA-Vertreter hätten Evidenzen dafür vorgelegt, dass das Medikament zu einer ernsthaften Störung der ventrikulären Funktion führen könne und dass das niedrigere Herzzeitvolumen eine Hypotonie erzeuge, sagte er nach dem Treffen gegenüber Medscape.

Wenn die Checkliste dazu verwendet werde, hämodynamisch instabile Patienten von einer Vernakalant-Medikation auszuschließen, sagte er, „dann gibt man das Medikament relativ gesunden Patienten eigentlich aus Bequemlichkeit, um damit einen Klinikaufenthalt zu verhindern oder zu verkürzen“.

Die Hinweise auf ernste Schädigungen müssten klar gegenüber diesem bescheidenen Nutzen abgewogen werden, so Mandrola weiter.

Außerdem könnten diejenigen, bei denen das Medikament nicht anschlage, in eine schlechtere Situation geraten, gab er weiter zu bedenken. Nur etwa die Hälfte der Patienten könne erfolgreich mit Vernakalant behandelt werden, was aus den Daten des Unternehmens und der FDA hervorgehe. Die andere Hälfte der Patienten, die unter dem Medikament nicht wieder in einen Sinusrhythmus gelangen, sei nicht unerheblichen Risiken einer verminderten Ejektionsfraktion und der Hypotonie ausgesetzt, was ein hoher Preis für eine letztlich erfolglose Behandlung sei.

Dieser Artikel wurde von Markus Vieten aus www.medscape.com übersetzt und adaptiert.
 

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