Stark vorbehandelter fortgeschrittener Brustkrebs: Relativ hohe Ansprechraten mit neuem Antikörper-Arzneistoff-Konjugat

Dr. Susanne Heinzl

Interessenkonflikte

16. Dezember 2019

San Antonio – Das neue Antikörper-Arzneistoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan erreichte bei stark vorbehandelten Frauen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom eine Ansprechrate von 60,9% mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 16,4 Monaten.

Dies ergab die offene Phase-2-Studie DESTINY-Breast01, deren Ergebnisse PD Dr. Ian E. Krop, Dana-Farber Cancer Insitute, Boston, beim San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) in San Antonio vorgestellt [1] und parallel im New England Journal of Medicine publiziert hat (Erstautorin Dr. Shanu Modi, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) [2].

 
Die hohe Rate an anhaltendem Ansprechen unter Trastuzumab-Deruxtecan … deuten darauf hin, dass diese Substanz eine neue Therapieoption für diese Patientenpopulation werden könnte. PD Dr. Ian E. Krop
 

„Die hohe Rate an anhaltendem Ansprechen unter Trastuzumab-Deruxtecan bei Patienten, die nach Trastuzumab-Emtansin und anderen Therapien progredient waren, deuten darauf hin, dass diese Substanz eine neue Therapieoption für diese Patientenpopulation werden könnte“, so Krop.

Allerdings besteht bei der Behandlung mit dem Antikörper-Arzneistoff-Konjugat das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung. In der DESTINY-Breast01-Studie starben 4 Patientinnen an dieser Komplikation. Daher wird eine engmaschige und sorgfältige Überwachung der Patienten gefordert.

Außerdem handelte es sich um eine einarmige Studie, so dass bislang ein Vergleich mit anderen Therapien nicht möglich ist.

Kein Standard verfügbar nach Zweitlinientherapie

Beim fortgeschrittenen HER2-positiven Mammakarzinom ist Trastuzumab-Emtansin Standard in der Zweitlinientherapie. Bislang gibt es jedoch keinen Standard für die folgenden Therapielinien.

Die derzeit verfügbaren Optionen haben auch nur einen begrenzten Nutzen mit Ansprechraten zwischen 9 und 31% und einem progressionsfreien Überleben zwischen 3 und 6 Monaten.

Antikörper-Arzneistoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan

Trastuzumab-Deruxtecan ist ein neues Antikörper-Arzneistoff-Konjugat, in dem der HER2-Antikörper Trastuzumab mit einem Tetrapeptid als Linker an einen Topoisomerase-I-Hemmer, ein Exetecan-Derivat (sog. Payload), konjugiert ist.

Nach Bindung des Trastuzumab-Anteils an HER2 an der Oberfläche von Tumorzellen wird das Immunkonjugat internalisiert. In der Zelle wird das Exetecan-Derivat vom Linker abgespalten und hemmt dort die Topoisomerase I. Deruxtecan zeichnet sich durch eine hohe Potenz und eine kurze systemische Halbwertszeit aus.

Mit Trastuzumab-Deruxtecan wird nun erstmals ein Topoisomerase-Hemmer in der Behandlung des Mammakarzinoms eingesetzt. Man erhofft sich, dass gegen diese Substanz noch keine Resistenzen vorliegen. Allerdings ist die Anwendung von Topoisomerase-Hemmern mit relativ starken toxischen Wirkungen assoziiert, was man durch die Konjugation an Trastuzumab und die gezielte Applikation am Tumor zu minimieren versucht.

Einarmige Phase-2-Studie DESTINY-Breast01

In einer Phase-1-Studie konnte bei Frauen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom, die mit Trastuzumab-Emtansin vorbehandelt waren, eine objektive Ansprechrate (ORR) von 59,5% erreicht werden. Diese Daten sollten nun in der zweiteiligen Phase-2-Studie DESTINY-Breast01 bestätigt werden.

In Teil 1 dieser Studie wurde gezeigt, dass 5,4 mg/kg als Dosierung empfohlen werden können. Mit dieser Dosis wurden in Teil 2 insgesamt 184 Patientinnen behandelt. Sie waren im Median 55 Jahre alt, 52,7% hatten einen Hormonrezeptor-positiven Tumor.

Im Median waren sie mit 6 Therapielinien vorbehandelt worden, unter anderem mit Trastuzumab-Emtansin, Trastuzumab, Pertuzumab und anderen gegen HER2 gerichteten Therapien. Die Behandlung dauerte im Median 10,0 Monate.

Der primäre Endpunkt, ein objektives Ansprechen, wurde bei 60,9% der Patienten erreicht, wobei 6,0% komplett und 54,9% partiell ansprachen. Die Krankheitskontrollrate lag bei 97,3%. Das Ansprechen hielt im Median 14,8 Monate an. Das progressionsfreie Überleben (PFS) lag im Median bei 16,4 Monaten, Daten zum Gesamtüberleben (OS) liegen derzeit noch nicht vor.

Hohe Toxizität erfordert engmaschige Überwachung

Unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 oder höher waren bei 48,4% der Patientinnen durch die Therapie bedingt. In 14,7% der Fälle war ein Therapieabbruch erforderlich.

Bei 25 Patientinnen trat eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) auf. Meist war die ILD vom Grad 1 oder 2, allerdings starben 4 Frauen an einer Grad-5-ILD.

Wegen der hohen Toxizität der Substanz wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Zeichen und Symptome einer ILD empfohlen. Beim geringsten Verdacht sollte die Therapie abgebrochen und sofort mit Glukokortikoiden behandelt werden.

Derzeit wird Trastuzumab-Deruxtecan in verschiedenen Phase-3-Studien bei Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs weiter untersucht:

 

Kommentar

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